【本文為疾病百科知識(shí)，僅供閱讀】 2018-07-11 作者：厚樸方舟
肺癌的發(fā)病率和死亡率，在國(guó)內(nèi)排名，都是靠前。肺癌初診是晚期的患者占所有患者的55%，這意味著這55%的患者在發(fā)現(xiàn)肺癌時(shí)，就已經(jīng)失去了早期根治的機(jī)會(huì)。早期
肺癌晚期的五年生存率，不到5%。而近些年來(lái)，免疫遼法大熱，晚期肺癌的五年生存率因此也提升到了16%。免疫治療方法方法當(dāng)前成為治療晚期非小細(xì)胞癌的“效果藥”。PD-1作為還未在國(guó)內(nèi)獲批上市的“抗癌神藥”，具體使用情況復(fù)雜。因此，我們總結(jié)了十大常見(jiàn)問(wèn)題，供癌癥患者們參考。
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1、目前獲批用于肺癌的免疫治療方法方法藥物有哪些？
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現(xiàn)在已有四種免疫治療方法方法藥物被批準(zhǔn)用于肺癌。Pembrolizumab（Keytruda），nivolumab（納武單抗）和atezolizumab（TECENTRIQ）被批準(zhǔn)用于已經(jīng)轉(zhuǎn)移到肺以外的其他器官的肺癌患者。Pembrolizumab也被批準(zhǔn)與化療聯(lián)合用作轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療藥物。
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較近，在2018年2月，durvalumab（IMFINZI）被批準(zhǔn)用于III期無(wú)法手術(shù)，放化療后病情沒(méi)有進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者，這些患者的目標(biāo)是盡可能延緩癌癥的進(jìn)展。
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2、哪些肺癌患者適合使用PD-1？
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國(guó)際上已經(jīng)將免疫治療方法方法納入
肺癌治療的指南。前沿NCCN（美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）指南介紹符合下列情況的患者使用PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑：
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當(dāng)PD-L1表達(dá)≥50％的EGFR／ALK/ROS1（原癌基因1酪氨酸激酶）基因突變陰性患者，一線可以直接選用 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，或在化療、靶向治療失敗的二線及三線治療上都可以使用 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑。
對(duì)于ROS1重排陽(yáng)性的患者，一線介紹靶向藥物，疾病進(jìn)展后可以進(jìn)行PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。
此外，相關(guān)研究證實(shí)，KRAS基因突變型、EGFR基因正常型、吸煙者PD-1效果更好！
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3、PD-1治療肺癌的臨床效果究竟如何？
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面對(duì)致死率靠前的肺癌，免疫治療方法方法無(wú)論在單藥治療、還是聯(lián)合治療亦或是新輔助治療都未讓我們失望過(guò)，不斷帶來(lái)驚艷的臨床數(shù)據(jù)，
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一線治療：部分肺癌驅(qū)動(dòng)基因陰性患者帶來(lái)新的生存希望
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臨床研究證實(shí)，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)≥50%且EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）和ALK（間變性淋巴瘤激酶基因）突變陰性的患者，一線治療使用PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，比起傳統(tǒng)化療，一年總生存率從54%提高到70%。
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中位無(wú)進(jìn)展生存期由6個(gè)月上升到10.3個(gè)月，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率從化療的53%降至27%。
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二線治療：延長(zhǎng)鱗癌和非鱗癌患者生存期，減少不良反應(yīng)
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臨床上對(duì)鱗癌和非鱗癌二線治療的效果和不受威脅性都進(jìn)行了研究。跟化療相比，鱗癌患者使用PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，中位生存期由6個(gè)月提升到了9.2個(gè)月。
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死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率由55%降低到7%。
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而對(duì)于非鱗癌的患者，相比化療，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了27%。
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嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率也從54%降至10%。
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由此可見(jiàn)，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種分型肺癌的臨床治療中都有良好的生存改善和較好的耐受性，上述研究結(jié)果將對(duì)目前肺癌臨床治療格局產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，也為飽受病情折磨的腫瘤患者帶來(lái)新的生存希望。
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4、肺癌患者如何預(yù)測(cè)PD-1的效果？
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PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)啟了肺癌治療模式的新篇章，給肺癌患者提供了更多的治療選擇。那么，到底什么樣的患者適合使用PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑呢？
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事實(shí)上，為了更好的實(shí)現(xiàn)治效果果，臨床實(shí)際應(yīng)用PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑前，一般會(huì)先檢測(cè)患者的一些特定生物標(biāo)記物，檢測(cè)的結(jié)果可以一定程度上預(yù)測(cè)腫瘤免疫治療方法方法的效果，幫助醫(yī)生選擇較合理的治療方案。目前臨床上主要以腫瘤組織的PD-L1表達(dá)作為篩選患者的主要生物標(biāo)記物。
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值得注意的是，PD-L1表達(dá)的檢測(cè)主要針對(duì)的非小細(xì)胞肺癌中的非鱗癌患者。
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目前的臨床研究結(jié)果顯示，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)鱗癌的治療同樣有良好效果，但PD-L 1的表達(dá)與效果無(wú)相關(guān)性，因此鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)需進(jìn)行檢測(cè)。
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此外，PD-L1雖然是目前主流的生物標(biāo)記物，但多方面的因素導(dǎo)致單一的PD-L1表達(dá)水平作為效果預(yù)測(cè)，仍然存在不確定性。因此，除PD-L1以外，PD-L2、TILs（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）、IFN-γ（γ-干擾素）、BIM（淋巴細(xì)胞瘤-2相互作用的細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子）、體細(xì)胞基因突變的負(fù)荷和MMR（DNA錯(cuò)配修復(fù)）基因缺失等也可能是PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的潛在預(yù)測(cè)標(biāo)志物，還在等待臨床研究進(jìn)一步的探索。
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（1） PD-L1表達(dá)
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PD-1與PD-L1如同一對(duì)“情侶”，其中PD-1位于免疫細(xì)胞的表面，而PD-L1則位于腫瘤細(xì)胞的表面。這對(duì)“情侶”一旦結(jié)合，負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞就會(huì)把腫瘤細(xì)胞當(dāng)作“朋友”，從而不再對(duì)其進(jìn)行攻擊。
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研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面有PD-L1的表達(dá)，那么使用PD-1抑制劑或者PD-L1抑制劑抑制腫瘤的概率就會(huì)增加，所以，腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)情況，就成為預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑效果對(duì)比的一個(gè)指標(biāo)。在非小細(xì)胞肺癌的臨床實(shí)驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)率超過(guò)50%，PD-1抑制劑可以作為選擇治療方法治療腫瘤，而如果PD-L1的表達(dá)率＞1%，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以使一線化療失敗的肺癌患者獲益。
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（2） MSI（微衛(wèi)星）檢測(cè)
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微衛(wèi)星不穩(wěn)定性是我們身體中基因的一種病態(tài)情況，與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。
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研究表明，如果腫瘤組織中微衛(wèi)星處于高度不穩(wěn)定的狀態(tài)，即MSI-H，使用PD-1抑制劑的效果對(duì)比高于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性低的狀態(tài)（MSI-L）和微衛(wèi)星穩(wěn)定的狀態(tài)（MSS）。所以，MSI-H就成為了預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物。
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（3） 腫瘤基因突變負(fù)荷（TMB）檢測(cè)
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腫瘤突變負(fù)荷高，從免疫治療方法方法中獲益的概率就大。在CheckMate-032臨床研究中，按照TMB高低劃分成TMB高、TMB中、TMB低三類(lèi)病人，在接受聯(lián)合治療的人群中，三組的效果對(duì)比分別為62%、20%、23%；而三組的中位總生存期，分別為：22.0個(gè)月、3.6個(gè)月、3.4個(gè)月——22.0個(gè)月與3.4個(gè)月，相差6倍！所以，TMB也是預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的一個(gè)重要的生物標(biāo)志物指標(biāo)。
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（4） 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）檢測(cè)
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通過(guò)免疫組化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出腫瘤組織中是否有較多的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞越多，PD-1抑制劑的效果對(duì)比越高。
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5、肺癌患者應(yīng)該接受多長(zhǎng)時(shí)間的PD-1治療？
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許多患者認(rèn)為PD-1是種神藥，仿佛一針下去就可以完全病愈。所以，大家在用藥決策上，是能拖就拖。要么嘗遍世間能用的其他藥，要么問(wèn)遍身邊的所有醫(yī)生，只有當(dāng)藥物無(wú)效、患者身體嚴(yán)重衰弱的時(shí)候，才匆匆忙忙選擇PD-1 。
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殊不知，為時(shí)已晚。
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PD-1作為免疫治療方法方法，調(diào)動(dòng)的是人自身的免疫機(jī)能對(duì)抗癌細(xì)胞，這一般都需要2個(gè)月的時(shí)間才能生效（小概率可以是1.3-1.5個(gè)月）。而且在這生效時(shí)間之前，腫瘤有可能是會(huì)持續(xù)生長(zhǎng)的！！
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在對(duì)許多患者隨訪中發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)一部分患者，拖到患者肝腎功能損傷、生活無(wú)法自理了，才開(kāi)始考慮用藥治療，卻已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了優(yōu)質(zhì)治療時(shí)機(jī)，醫(yī)生在評(píng)估情況后，也只能遺憾地拒絕用藥治療。
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同時(shí)，也有一部分患者，正因?yàn)闆](méi)有留夠充足的時(shí)間，在藥物生效之前就已經(jīng)堅(jiān)持不住了，令人唏噓。
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所以，給大家兩個(gè)建議：
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（1）當(dāng)斷則斷，盡快找到身邊較有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，做出決策；
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（2）不要等到化療到身體很差的時(shí)候，才選擇PD1。
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6、哪些肺癌患者不適合接受PD-1治療？
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（1）間質(zhì)性肺炎：免疫性疾病，不用說(shuō)啦，肯定不能用。用完大概率會(huì)害了病人，所以三思三思再三思！
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（2）肝腎功能不全：這個(gè)應(yīng)該很容易理解。不過(guò)如果
肝癌或者
腎癌的患者，這里功能不全的定義需要重新評(píng)估。這種評(píng)估需要專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生來(lái)判斷！
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（3）生活難以自理：這個(gè)，都已經(jīng)到這個(gè)狀況，病人應(yīng)該已經(jīng)很?chē)?yán)重了。既受不了病情進(jìn)展的兩個(gè)月，也受不了藥物聯(lián)用的副作用。所以建議還是把重心放在提高生活質(zhì)量上吧。
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相信很多小細(xì)胞肺癌患者很想可不可以使用PD-1？
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答案是可以。如果pd-1表達(dá)是陽(yáng)性的話，可以嘗試K藥。如果PD-1表達(dá)是陰性的話，只可以用O藥。綜合來(lái)說(shuō)，小細(xì)胞肺癌建議用O藥。
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當(dāng)然，還有個(gè)豪華組合 O+Y，這個(gè)就不在這里多說(shuō)了，費(fèi)用高出20萬(wàn)。
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7、PD-1副作用大么？是否會(huì)引起免疫風(fēng)暴？
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在受控環(huán)境下的用藥是不受威脅的，常見(jiàn)副作用就是皮疹、發(fā)熱等，對(duì)癥治療即可。
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常見(jiàn)的流感樣癥狀：對(duì)癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。
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皮疹：可以用一點(diǎn)尿素軟膏、氫化可的松軟膏。
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甲狀腺問(wèn)題：可以請(qǐng)內(nèi)分泌科醫(yī)生咨&&詢。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補(bǔ)充優(yōu)甲樂(lè)。
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免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等：需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強(qiáng)龍等，對(duì)于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。
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發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者：需要及時(shí)使用IL-6抗體，托珠單抗。
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所以，用藥前的評(píng)估很重要，這是個(gè)技能活，要找有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生來(lái)（我說(shuō)的是有PD-1治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生），很多人無(wú)所謂，以為買(mǎi)到藥，就跟靶向藥一樣，一日吞一片就好了，根本不是這樣子的！兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：
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（1）用藥前的評(píng)估
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（2） 用藥期間副作用的處理
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這時(shí)候好醫(yī)生的作用有多大，有碰到持續(xù)發(fā)燒、乏力又手足無(wú)措的病友較清楚了。
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沒(méi)有經(jīng)過(guò)評(píng)估就自己買(mǎi)藥來(lái)用，就是拿自己性命開(kāi)玩笑。
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8、關(guān)于pd-1的價(jià)格
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目前，納武單抗獲批上市為國(guó)內(nèi)腫瘤患者帶來(lái)了福音，但價(jià)格也再次成為牽動(dòng)國(guó)民神經(jīng)的焦點(diǎn)話題。
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根據(jù)FDA在2016年9月批準(zhǔn)修改后的納武單抗給藥方案，非小細(xì)胞肺癌患者按照“240mg/次，每2周1次”給藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒性。納武單抗 240mg規(guī)格在美國(guó)的定價(jià)大約是6500美元，治療1年的成本大約為16.9萬(wàn)美元（約108萬(wàn)元）。
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若納武單抗能把價(jià)格定在美國(guó)的1/10，即10萬(wàn)元/年，國(guó)家醫(yī)保應(yīng)該非常樂(lè)于覆蓋，患者也會(huì)欣喜若狂，但可能性非常低。外界對(duì)納武單抗中國(guó)定價(jià)的猜想也多集中在40-60萬(wàn)元/年之間。國(guó)產(chǎn)信達(dá)制藥提交的靠前款國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，價(jià)格或許每年10萬(wàn)元。加上百時(shí)美以及這次默沙東的PD-1抑制劑，2018年可能會(huì)有三款PD-1抑制劑在國(guó)內(nèi)上市，價(jià)格將大幅度下降。希望造福更多的腫瘤患者。在國(guó)內(nèi)上市后，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部將為大家靠前時(shí)間報(bào)道。
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9、如果PD-1起效，應(yīng)該用多長(zhǎng)時(shí)間？
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目前國(guó)內(nèi)外，標(biāo)準(zhǔn)的方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的病友，建議用滿2年。然而，越來(lái)越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個(gè)月，且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過(guò)30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。
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10、PD-1耐藥后應(yīng)該怎么辦？
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PD-1抑制劑有效的病人，一般效果持久；但是，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)了疾病的耐藥。克服耐藥的關(guān)鍵，主要是兩點(diǎn)：
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選擇，如果可能，可以通過(guò)對(duì)新增的或者不斷增大的耐藥部位，進(jìn)行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達(dá)；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是好的治療方案。
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其次，對(duì)于不能明確耐藥原因的病友，可以結(jié)合具體病情，選擇優(yōu)質(zhì)的聯(lián)合搭檔，逆轉(zhuǎn)耐藥，延長(zhǎng)生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。
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，也是較重要的一點(diǎn)：越來(lái)越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類(lèi)免疫治療方法方法，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負(fù)荷比較小的時(shí)候，盡早用。
看了以上內(nèi)容，相信大家對(duì)PD-1已經(jīng)有了一定了解。肺癌作為“癌癥之較”，其危害程度相信不用我過(guò)多贅述。PD-1作為當(dāng)前階段肺癌的“效果藥”，希望能夠在國(guó)內(nèi)早些上市，給肺癌患者們一份生的希望。
厚樸方舟2012年進(jìn)入海外醫(yī)療領(lǐng)域，總部位于北京，建立了由全球權(quán)威醫(yī)學(xué)專(zhuān)家組成的美日名醫(yī)集團(tuán)，初個(gè)擁有日本政府官方頒發(fā)的海外醫(yī)療資格的企業(yè)。如果您有海外就醫(yī)的需要，請(qǐng)撥打免費(fèi)熱線進(jìn)行咨詢！
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