新的腫瘤藥物可讓醫(yī)生根據(jù)病人腫瘤的基因圖譜，制定個性化的治療方案。然而，這些藥物在某些病人中根本不起作用，它們在其他人中失去了效力。

較近，麻省理工學(xué)院(MIT)和麻省總醫(yī)院(MGH)的一項新研究，揭示了“為什么一類藥物——被稱為激酶抑制劑，并不總是能阻止腫瘤的生長”。研究人員發(fā)現(xiàn)，雖然激酶抑制劑成功地關(guān)閉了他們的靶標，但它們也刺激細胞打開一個備份系統(tǒng)，可以接管藥物所致的敲除。該研究小組還發(fā)現(xiàn)，在一項小鼠研究中，用一種藥物組合破壞這兩種系統(tǒng)，會產(chǎn)生更好的效果。

MIT生物工程系主任、生物工程學(xué)教授Douglas Lauffenburger指出：“我們發(fā)現(xiàn)了一個以前不受重視的、參與靶向治療耐藥性的機制。在臨床患者中，這種機制的存在，似乎與一些激酶抑制劑的不良反應(yīng)有關(guān)。我們已經(jīng)在小鼠中證明，加入一種藥物抵抗這種耐藥機制，可以使較初的靶向藥物治療發(fā)揮作用，否則它不會起作用?！?/p>

這項研究結(jié)果發(fā)表在2016年3月16日的國際值得信賴的學(xué)術(shù)期刊《Cancer Discovery》，Lauffenburger是該研究的老牌作者。前列作者是麻省理工學(xué)院畢業(yè)的學(xué)生、現(xiàn)在是哈佛醫(yī)學(xué)院的博士后Miles Miller，以及科赫研究所博士后Madeleine Oudin。

繞開這個系統(tǒng)

激酶抑制劑，經(jīng)常被用來對抗乳腺癌、卵巢癌和其他癌癥，它們通過破壞細胞信號通路(這些通路可刺激細胞生長、增殖，或成為侵入性)而起作用。醫(yī)生通常根據(jù)患者的腫瘤是否過度表達一個癌癥驅(qū)動蛋白——如表皮生長因子受體(EGFR)，決定是否給病人施用這種藥物。

然而，即使在應(yīng)該起作用的腫瘤中這些藥物也可能會失敗。Lauffenburger說，這些失敗案例大約有一半是由基因突變引起的，使腫瘤細胞能夠逃避藥物的作用，但其余的失敗案例都是無法解釋的。

根據(jù)他們之前的子宮內(nèi)膜異位癥研究(子宮組織生長到周圍的器官)，Lauffenburger和他的同事懷疑，有可能是一個備份路徑幫助癌細胞避開了激酶抑制劑的影響。在這些研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，浸潤性子宮內(nèi)膜細胞會對某些生長信號變得“上癮”，而這一途徑實際上會切斷其他的生長途徑。關(guān)閉主要通路的藥物，可能會有激活這些備份系統(tǒng)的非預(yù)期效果。

麻省理工學(xué)院的團隊想知道，是否同樣的事情也可能發(fā)生在癌細胞中。他們專注于黑色素瘤和三陰性乳腺癌，這兩種非常侵襲性的癌癥往往是由EGFR配體(激活受體的分子)驅(qū)動的，這可使癌細胞變得具有能動性和侵襲性。

他們發(fā)現(xiàn)，當EGFR配體與腫瘤細胞表面的受體結(jié)合時，它們不僅觸發(fā)一系列可促進侵襲的細胞反應(yīng)，而且也激活了一個正反饋回路：稱為蛋白酶的酶，從細胞表面釋放EGFR配體，這樣它們就可以結(jié)合更多的受體，從而加強入侵前的信號。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這些蛋白酶也能切斷那些啟動其他入侵前途徑的受體。Lauffenburger說，從本質(zhì)上講，癌細胞變得對EGFR驅(qū)動通路上癮，并關(guān)閉了相互競爭的途徑，因為不需要它們。

他說：“這些細胞有其他輸入的能力，但如果它們已經(jīng)通過一個發(fā)送信號，它們很高興能關(guān)閉其余的?！?/p>

因此，當醫(yī)生給予一種關(guān)閉EGFR的激酶抑制劑時，它也關(guān)閉了蛋白酶，從而讓不再受抑制的備份途徑，進行接管。

更準確的預(yù)測

研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些裂解的受體蛋白可以在患者的血液樣本中檢測到，并且蛋白質(zhì)水平與“EGFR抑制劑如何在個體患者中起作用”有關(guān)。

高水平的裂解蛋白意味著，有很多備份系統(tǒng)踢開的可能性，激酶抑制劑將不會是有效的。然而，如果這些蛋白質(zhì)水平很低，這表明備份系統(tǒng)在該患者的腫瘤中不是很強。

MGH癌癥中心的Keith Flaherty指出：“這個發(fā)現(xiàn)似乎確定了哪些患者將繼續(xù)獲得長期臨床益處，哪些患者的腫瘤會很快適應(yīng)并規(guī)避治療?！彼Ｍ诨颊咧虚_展此類實驗。

這項研究還表明，如果患者的腫瘤有一個強大的備份系統(tǒng)，他就可能受益于EGFR抑制劑加一種可關(guān)閉二級通路的藥物。一種候選藥物是稱為AXL的抑制劑，目前正處于臨床試驗。在小鼠研究中，麻省理工學(xué)院的研究小組發(fā)現(xiàn)，用藥物聯(lián)合治療腫瘤的效果，遠比單獨使用一種藥物更為有效。

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