近日，UCSF 的 Clifford Lowell 教授在免疫學(xué)會(huì)議上做了一場關(guān)于全球新冠研究進(jìn)展的總結(jié)性報(bào)告，涵蓋了學(xué)術(shù)界對新冠起源、發(fā)病、病理過程、傳染途徑、傳染性以及治療和疫苗研究等各方面的新權(quán)威進(jìn)展。本文回顧分析了報(bào)告中提到的主要研究文獻(xiàn)，這些數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)大多來源于WHO、Nature、Science、Lancet和NEJM，希望通過簡略總結(jié)，讓我們能夠更好的了解和防范新冠病毒，減少恐慌。

病毒來源和致病性

目前大自然中已知的病毒有α、β和γ三種分型，主要感染鳥類和哺乳動(dòng)物。已知感染人類的冠狀病毒均為β-病毒，病毒引起的普通流感的致病率約為15%。近年來出現(xiàn)的新的致病病毒包括SARS-CoV(嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征病毒，2002)，MERS(中東呼吸綜合癥病毒，2012)和現(xiàn)在的SARS-CoV-2(嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征病毒-2型，2019)。由SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的疾病，被WHO命名為COVID-19，基因組30kb，是具有完整包膜和冠狀鏈的ssRNA病毒，是目前已知較大的RNA病毒。

基因組學(xué)研究提示[1]，SARS-CoV-2病毒主要分為3個(gè)功能區(qū)：ORF1a/1b非結(jié)構(gòu)多蛋白，由16個(gè)小蛋白組成，參與病毒復(fù)制;結(jié)構(gòu)蛋白，包括刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和核衣殼，其中刺突蛋白的細(xì)胞受體是ACE2(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑2)，參與人體細(xì)胞錨定;ORF3-9在SARS-CoV和SARS-CoV-2之間存在差異，可能參與編碼修飾細(xì)胞先天性免疫應(yīng)答的蛋白(圖1)。研究發(fā)現(xiàn)[2-4]，SARS-CoV-2與2002年的SARS-CoV在ORF1a的差異與SARS-CoV-2的快速復(fù)制有關(guān)(圖2、3)。刺突蛋白是重組體，蝙蝠攜帶的冠狀病毒并不會(huì)錨定人類ACE2，SARS-CoV-2的刺突蛋白來源于蝙蝠和穿山甲的重組，對人類的ACE2具有高度親和力[5](圖4);同時(shí)含有Furin蛋白酶切位點(diǎn)[6](圖5)，可以促進(jìn)病毒更好的侵入細(xì)胞，從細(xì)胞獲取營養(yǎng)。這些突變，使得病毒從蝙蝠跨種群傳染給人類。這些結(jié)構(gòu)的變異提示，病毒在動(dòng)物之間的傳染過程中不斷被重組，在重組過程中，SARS-CoV-2獲得了快速復(fù)制能力、對人類的致病性(較低)、更高的傳染性以及更好的穩(wěn)定性[7]，比如，在塑料和鋼鐵表面可存活0.5～6小時(shí)，在紙質(zhì)表面存活時(shí)間較短，可以經(jīng)腸道排泄等。

通過基因測序追蹤病毒的進(jìn)化，有助于進(jìn)一步研究病毒在人類的傳播和進(jìn)化，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了5個(gè)主要的進(jìn)化株[8](圖6)。

▲圖1

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▲圖2

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▲圖3

▲圖4

▲圖5

▲圖6

檢測

目前常用的RT-PCR技能，通過檢測病毒的RdRp、N和E三個(gè)位點(diǎn)，用于輔助臨床診斷。PRA技能，通過檢測3種蛋白質(zhì)和鏈置換聚合酶，探針添加了RT和內(nèi)切/外切核酸酶，可以快速檢測。CRISPR-Cas12/13核酸檢測技能，直接與病毒RNA或DNA結(jié)合，與PRA技能聯(lián)合，可以提高檢測的敏感性[9]。血清抗體檢測，在SARS和MERS流行時(shí)的臨床經(jīng)驗(yàn)下發(fā)展起來，檢測血清中的抗原蛋白，但是不同的抗原檢測方法有效性都有待于進(jìn)一步研究證實(shí)[10]。

傳染性和無癥狀感染者

SARS-CoV-2的平均倍增時(shí)間(感染人數(shù)加倍的平均時(shí)間)是6.2天，平均潛伏期是12天(圖7);分析死亡患者的發(fā)病過程，發(fā)現(xiàn)從確診到死亡的平均時(shí)間是17.3天[11]。與其他病毒不同，SARS-CoV-2病毒的傳染力在患者感染初期已經(jīng)達(dá)到高峰，“出道即頂峰”是其主要特點(diǎn)，在患者出現(xiàn)癥狀被確診前，患者已經(jīng)具備傳染力(圖8)。雖然，目前病毒的確切傳染力尚未明確，但是根據(jù)WHO的統(tǒng)計(jì)，其R0(每個(gè)患者感染的平均人數(shù))為1.5-3.5。

▲圖7

▲圖8

關(guān)于無癥狀傳播者的報(bào)道越來越多，德國關(guān)于無癥狀傳播者的研究顯示，無癥狀傳播者約為15%(圖9)[12]。中國關(guān)于兒童的隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，15.8%為無癥狀感染[13]。

▲圖9

病理過程

SARS-CoV-2病毒感染人體的病理過程主要是導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失衡，病毒特異性結(jié)合人體肺泡細(xì)胞的ACE，產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞，包括單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞(圖10)[14]，導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞脫落，屏障作用消失，肺泡水腫，氧氣交換功能障礙，導(dǎo)致肺炎或急性肺損傷(ARDS)，其他靶器官(主要是肝臟、心肌)也會(huì)發(fā)生類似的病理性損傷，體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴(TNFα，IL-1，Il-6，CXCL8，CCL2)啟動(dòng)(圖11)[15-17] 。

▲圖10

▲圖11

重癥和治療

感染新冠病毒的患者中，96%為輕癥，4%為重癥，死亡率為0.7-3.4%。值得注意的是，在已經(jīng)結(jié)束治療的案例中，79%為輕癥，21%為重癥[11,18]。這可能是隨著時(shí)間的推移，醫(yī)生對于COVID-19的診療具有更加豐富的經(jīng)驗(yàn)，因此，重癥的比例逐漸下降，也可能是病毒的變異導(dǎo)致致病力逐漸減弱。當(dāng)然這些都有待于科學(xué)家們進(jìn)一步研究證實(shí)。

起初有很多研究聲稱，兒童對于SARS-CoV-2非易感。但是隨著研究的深入[13]，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，兒童的感染率為12.3%，中位年齡6.7歲，15.8%為無癥狀感染;1%會(huì)進(jìn)展為肺炎或者重癥;其他患兒為發(fā)熱、咳嗽、咽部紅腫等中度，所有重癥患兒均有基礎(chǔ)疾病(腎積水、白血病、腸套疊)。數(shù)據(jù)追蹤發(fā)現(xiàn)[11]，老年人更容易感染SARS-CoV-2，且感染后更容易發(fā)展為重癥(圖12)。這可能與老年人接觸的病原更多，存在慢性疾病、腫瘤等基礎(chǔ)疾病，免疫反應(yīng)較弱，B-細(xì)胞較少，更多等細(xì)胞毒性T細(xì)胞積累有關(guān)[19](圖13)。但是現(xiàn)有的研究尚不足以證明，SARS-CoV-2的感染和發(fā)病存在年齡差異。

▲圖12

▲圖13

以上數(shù)據(jù)表明，SARS-CoV-2感染早期可能是抗病毒治療的理想時(shí)機(jī)，通過快速降低患者體內(nèi)的病毒負(fù)荷，可以阻斷患者進(jìn)展為ARDS，降低死亡率。疾病進(jìn)入后期，極強(qiáng)的細(xì)胞因子已經(jīng)被觸發(fā)，患者進(jìn)展為ARDS。

抗體的保護(hù)性和疫苗研究

在以往針對SARS和MERS的研究發(fā)現(xiàn)，感染者體內(nèi)的IgA水平與疾病進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)?？筂ERS IgA衰落很快[20]，但是抗SRAS IgG在感染后1年時(shí)達(dá)到峰值，可在人體持續(xù)存在長達(dá)12年[21]。SARS的亞基和滅活病毒疫苗，在老鼠和獼猴的動(dòng)物模型效果很好，但是在其他的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)相同結(jié)果，這可能與抗體依賴性增強(qiáng)有關(guān)[20]。因?yàn)榇嬖诳贵w依賴性增強(qiáng)，以往感染過其他冠狀病毒的患者可能會(huì)對SARS-CoV-2產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)，從而激活A(yù)CE。因此，關(guān)于SARS-CoV-2的疫苗以及血漿治療方法，還需要更多的研究證實(shí)，目前下結(jié)論為時(shí)過早[14]。

除了參考來源，給大家介紹兩個(gè)統(tǒng)計(jì)網(wǎng)站，可以查詢每天實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)。

▲圖源：https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6

▲圖源：https://www.statnews.com/2020/03/26/covid-19-tracker/

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