兩項獨立的研究揭示了對腦癌和其他幾種癌癥一般發(fā)現(xiàn)的遺傳突變功能的新見解，并在此過程中確定了一種潛在的新治療策略。
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研究表明，這些突變的癌細胞，影響稱為IDH的基因，具有修復(fù)DNA損傷的能力受損。研究人員在2017年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上報道，用PARP抑制劑治療這些細胞，進一步破壞DNA修復(fù)的藥物有效殺死細胞。
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雖然具有IDH突變的低級 膠質(zhì)瘤通常比缺乏突變的化學(xué)治療方法更敏感，但是在治療后，該疾病往往作為更具侵襲性的腫瘤而恢復(fù)，神經(jīng)元的 Chun Zhang Yang，Ph.D.解釋說- NCI癌癥研究中心的腫瘤科，以及其中一項研究的主要研究者。

△PARP酶幫助修復(fù)受損的DNA。PARP抑制劑阻斷這種修復(fù)機制，導(dǎo)致一些癌細胞死亡。

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兩個獨立的研究小組 - 一個由楊博士領(lǐng)導(dǎo)，另一個由耶魯醫(yī)學(xué)院的Ranjit Bindra博士領(lǐng)導(dǎo)，旨在調(diào)查為什么IDH突變膠質(zhì)瘤更容易受到化學(xué)治療方法的影響，以及是否擴大這一脆弱性殺死更多的膠質(zhì)瘤細胞。
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兩組都發(fā)現(xiàn)IDH突變削弱了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞修復(fù)DNA的能力。此外，他們發(fā)現(xiàn)，這種弱點可以利用PARP抑制劑來利用。耶魯大學(xué)的研究人員顯示，PARP抑制劑以IDH突變而不是具有正常IDH的細胞殺死膠質(zhì)瘤細胞。NCI團隊報道，PARP抑制劑可增強化療治療對IDH突變細胞的毒性作用。
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NCI團隊以前報告了他們在癌癥研究中的研究成果，而耶魯大學(xué)的研究組織以前在科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。
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增強DNA損傷
一些癌癥治療，如化療和放射，會損害DNA。如果損傷不廣泛，細胞可以經(jīng)常修復(fù)并進行。但如果細胞修復(fù)DNA的能力有缺陷，那么它們可能無法恢復(fù)，通常會死亡。
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例如，在BRCA1或BRCA2基因中具有某些突變的卵巢癌細胞具有降低的DNA修復(fù)能力。研究表明，這些細胞對PARP抑制劑的影響特別敏感，如美樂與藥物管理局批準的奧拉帕利（Lynpararib），用于治療一些BRCA罕見卵巢癌的婦女。
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現(xiàn)在NCI和耶魯大學(xué)的研究小組已經(jīng)表明，IDH基因中的某些突變可能在膠質(zhì)瘤和潛在的其他癌癥中呈現(xiàn)相同的治療機會，因為BRCA突變在卵巢癌中發(fā)生。
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IDH1和IDH2是通常產(chǎn)生細胞代謝所需分子的酶。然而，在膠質(zhì)瘤和其他癌癥中發(fā)現(xiàn)的突變型IDH酶具有產(chǎn)生稱為2-HG的不尋常分子的新型能力。2-HG對細胞生物學(xué)有很多不同的影響，盡管與某些癌癥發(fā)展的確切聯(lián)系尚不清楚。賦予基因新功能的突變稱為“新形態(tài)”。
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在他們的研究中，Bindra博士的研究小組發(fā)現(xiàn)，幾種具有新型IDH突變的癌細胞系降低了DNA修復(fù)能力。另外的實驗表明，2-HG可能是造成這種缺陷的原因：向具有正常IDH的癌細胞系添加2-HG 可抑制其修復(fù)DNA的能力。
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由于具有DNA修復(fù)缺陷的細胞對進一步阻斷DNA修復(fù)的藥物的敏感性增加，耶魯大學(xué)的研究人員用奧拉帕布治療了人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞，發(fā)現(xiàn)IDH1突變細胞確實比PARH1正常細胞對PARP抑制劑更敏感。
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和在荷IDH1 -mutant結(jié)腸或宮頸癌異種移植腫瘤，奧拉帕尼減緩腫瘤生長比對照治療更好。奧拉巴利不影響具有正常IDH的結(jié)腸癌或子宮頸癌腫瘤的生長。
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另一方面，他們發(fā)現(xiàn)用阻斷突變體IDH酶（稱為IDH抑制劑）產(chǎn)生2-HG的藥物治療IDH泛素結(jié)腸癌或宮頸癌細胞逆轉(zhuǎn)DNA修復(fù)缺陷，并使細胞對PARP抑制劑不敏感。
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Bindra博士在AACR新聞發(fā)布會上介紹了他們的研究結(jié)果，他們認為，對于具有新型IDH突變的癌癥，PARP抑制劑可能比IDH抑制劑更有效。IDH抑制劑正在臨床試驗中進行檢測，作為IDH1型膠質(zhì)瘤患者的潛在治療方案。
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喬治城倫巴第綜合癌癥中心主任路易?維納（Lewis M. Weiner）醫(yī)生說：“腫瘤學(xué)家的反射方法”一直是阻止致癌基因，突變基因推動癌癥的發(fā)展。Bindra博士解釋說，因為IDH突變的作用就像致癌基因一樣，所以假定它們應(yīng)該被阻止。
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“這些數(shù)據(jù)表明...正確的方法不是認為所有突變都應(yīng)該被抑制，而且有突變會產(chǎn)生可以被利用的漏洞，”韋納博士補充說。
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在AACR會議上，揚克辛·盧，博士，NCI的神經(jīng)腫瘤科，提出從NCI集團對PARP抑制劑的活性研究了類似的證據(jù)IDH -mutant膠質(zhì)瘤。
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他們發(fā)現(xiàn)替莫唑胺是膠質(zhì)瘤患者的標準治療，比具有正常IDH的IDH1突變產(chǎn)生更多的DNA損傷和殺死更多的膠質(zhì)母細胞瘤細胞。另外的實驗表明，IDH1突變成膠質(zhì)細胞瘤細胞在其代謝中具有改變，從而阻止有效的DNA修復(fù)。當他們處理IDH -mutant成膠質(zhì)細胞瘤細胞與奧拉帕尼和替莫唑胺，他們發(fā)現(xiàn)，奧拉帕尼增強了DNA損傷和替莫唑胺的殺傷作用。
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楊博士說：“我們的研究揭示了這種聯(lián)合治療作為低級膠質(zhì)瘤臨床治療的未來發(fā)展方向。他補充說，類似的聯(lián)合治療策略可能適用于具有DNA修復(fù)缺陷的其他癌癥類型。
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臨床試驗
Bindra博士及其同事正在開展NCI贊助的奧拉巴利II期臨床試驗，該研究的癌癥患有新型IDH突變，他在AACR會議上宣布。除神經(jīng)膠質(zhì)瘤外，新生型IDH突變也存在于急性骨髓性白血病，肝癌，結(jié)腸直腸癌和其他幾種癌癥中。
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研究人員預(yù)計今年晚些時候開始招募患者，并將使用NCI-MATCH研究中使用的DNA測序技能來評估和鑒定癌癥具有新型IDH突變的患者。
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根據(jù)自己的工作和相關(guān)的研究，Bindra博士及其同事希望2-HG可以作為對PARP抑制劑治療敏感的癌細胞的生物標志物。他們計劃測量參與者腫瘤中的2-HG水平，以確定它們是否與奧拉帕利的反應(yīng)相關(guān)。
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楊博士及其同事在NCI也在低分位膠質(zhì)瘤患者中設(shè)計奧拉巴利和替莫唑胺的臨床試驗。
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Bindra博士指出，盡管近80％的低級膠質(zhì)瘤患者具有新型的IDH突變，但奧拉帕利可能具有穿過血腦屏障并達到這些腫瘤的能力有限。
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然而，來自復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的奧拉巴立和替莫唑胺進行臨床試驗的初步證據(jù) ?表明，奧拉巴利可以穿透一些膠質(zhì)母細胞瘤。他補充說，知道奧拉巴利是否可能滲透低級膠質(zhì)瘤的知之甚少。由格拉斯哥大學(xué)教授安東尼·查默斯（Anthony Chalmers）教授領(lǐng)導(dǎo)的這項試驗正在招募參加者。

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