日本理化學(xué)研究所（簡稱“理研”）、東京大學(xué)醫(yī)科學(xué)研究所、櫪木縣立癌癥中心基因組中心及國立癌癥研究中心組成的聯(lián)合研究小組，實(shí)施了全球規(guī)模的DNA解析（約2萬人），明確了日本人的遺傳性前列腺癌致病基因、發(fā)病風(fēng)險和臨床特征。

圖1：前列腺癌的基因組醫(yī)療

前列腺癌是日本男性中患病人數(shù)第四多的癌癥，與乳腺癌等一樣，其中的百分之幾被認(rèn)為是由一種病態(tài)變異（個體間的一處基因組序列存在差異）引發(fā)的癌變。不過，前列腺癌與乳腺癌不同，幾乎沒有大規(guī)模的數(shù)據(jù)，妨礙了利用基因組信息的治療。

此次的研究成果已于6月20日發(fā)表在美國科學(xué)雜志《國家癌癥研究所雜志》（Journal of the National Cancer Institute）的網(wǎng)絡(luò)版上。

研究小組利用日本生物銀行收集的7,636名前列腺癌患者（疾病組）的DNA和對照組的12,366人的DNA，通過理研自主開發(fā)的基因組解析法，對已知的8種前列腺癌致病基因進(jìn)行解析，確定了1,456個遺傳變異體。

研究小組通過國際數(shù)據(jù)庫ClinVar對確定的遺傳變異體進(jìn)行確認(rèn)，發(fā)現(xiàn)ClinVar中僅收錄了670個變異體（46.0％）。而且，其中僅58個為病態(tài)變異體，216個為非病態(tài)變異體的遺傳變異體，其余396個無法判斷。因此，研究小組逐一調(diào)查了這1,456個遺傳變異體是否為病態(tài)變異體。結(jié)合ClinVar的結(jié)果，判斷此次確定的1,456個遺傳變異體中，有136個（9.3％）為病態(tài)變異體。

接下來，為了確認(rèn)每個基因的病態(tài)變異體的氨基酸位置及頻率，研究小組制作了棒棒糖狀圖（Lollipop Plot） 。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在7,636人的患者群中，大多數(shù)（78.8％）病態(tài)變異體都只有1人攜帶，頻率非常低。而有10人以上攜帶的高頻率病態(tài)變異體在ATM基因中發(fā)現(xiàn)了1個，BRCA2基因中發(fā)現(xiàn)了2個，HOXB13基因中發(fā)現(xiàn)了1個（圖2）。其中，在ATM和HOXB13基因中發(fā)現(xiàn)的2個變異體是ClinVar此前未錄入的新病態(tài)變異體。

圖2：ATM、BRCA2和HOXB13基因中存在的病態(tài)變異體的位置和攜帶人數(shù)

另外，研究小組還調(diào)查了這136個病態(tài)變異體在疾病組與對照組中所占的比例。確認(rèn)，在全部8個基因中，疾病組有2.9％、對照組有0.8％的人攜帶病態(tài)變異體。如果攜帶病態(tài)變異體，則患前列腺癌的風(fēng)險約升高3.7倍（表1）。此外還發(fā)現(xiàn)，從基因來看，BRCA2、HOXB13和ATM這三種基因更容易引發(fā)前列腺癌（表1）。

表1：此次研究明確的各類前列腺癌致病基因的病態(tài)變異體攜帶者與發(fā)病風(fēng)險

在2017年召開的費(fèi)城前列腺癌共識會議（Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference）上，有報告稱，有充分的證據(jù)表明BRCA1容易引發(fā)前列腺癌，不過本次研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1基因與發(fā)病的關(guān)系并不明確。另外，由這份報告和其他論文中提到的PALB2、BRIP1和NBN等基因中存在的病態(tài)變異體引發(fā)前列腺癌的患者幾乎不存在。

隨后，國際聯(lián)合研究小組調(diào)查了病態(tài)變異體攜帶者具有哪些臨床特征，調(diào)查結(jié)果如下：病態(tài)變異體攜帶者與非攜帶者相比，被診斷為前列腺癌的年齡要年輕2歲；有吸煙史和飲酒史的人比較多；家人中有乳腺癌、胰腺癌、肺癌和肝癌患者的人占比較高；臨床癥狀方面，TNM分類、Gleason得分和PSA（前列腺特異性抗原）等項(xiàng)目表現(xiàn)較差（表2）。

表2：病態(tài)變異體攜帶者的臨床特征

此次的研究成果有助于實(shí)現(xiàn)為每位前列腺癌患者提供定制治療方案的“基因治療”。

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