ARID1A是多個(gè)腫瘤中的常見突變基因，ARID1A突變可能會(huì)導(dǎo)致諸如卵巢透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢子宮內(nèi)膜樣癌等女性特有的癌癥，以及胃癌和膽道癌等亞洲人常見的癌癥出現(xiàn)。這些癌癥隨著病情的發(fā)展會(huì)惡化，因此急需開發(fā)有效的治療藥物。在這個(gè)背景下，日本國立癌癥研究中心與日本慈惠大學(xué)發(fā)現(xiàn)了一種針對(duì)ARID1A基因突變癌癥患者的新型治療方法，研究成果已于2019年1月24日發(fā)表在美國癌癥類專業(yè)期刊《癌細(xì)胞》(Cancer Cell)上。

▲日本國立癌癥研究中心癌癥信息服務(wù)網(wǎng)站的癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果

治療ARID1A基因突變癌癥的新方法

日本國立癌癥研究中心與日本慈惠大學(xué)的研究小組發(fā)現(xiàn)，作為ARID1A基因突變一大特點(diǎn)的功能喪失性突變會(huì)造成代謝異常，并通過抑制這種代謝異常成功找到了治療方法。這種以功能喪失性突變?yōu)闃?biāo)靶治療癌癥的方法稱為“合成致死治治療方法”，作為新的治療方法被應(yīng)用于BRCA1和BRCA2基因突變的乳腺癌及卵巢癌的治療。

▲合成致死治療方法

ARID1A基因突變多見于卵巢透明細(xì)胞癌，據(jù)統(tǒng)計(jì)50%的卵巢透明細(xì)胞癌患者體內(nèi)缺乏ARID1A。因此研究人員分析了卵巢透明細(xì)胞癌患者的臨床病理標(biāo)本和來自患者的細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)在ARID1A缺損型的癌癥患者體內(nèi)SLC7A11的表達(dá)顯著下降。另外，在ARID1A缺損型的卵巢透明細(xì)胞癌細(xì)胞株的小鼠移植腫瘤模型中，給予GSH(谷胱甘肽)抑制劑APR-246、GSH合成酶抑制劑BSO或抑制GSH合成酶GCLC時(shí)，能輕松減少谷胱甘肽的量，從而使活性氧類(ROS)過剩，癌細(xì)胞死亡。

在此項(xiàng)研究中，研究人員表明抑制GSH的APR-246抑制GSH合成酶的丁硫氨酸-亞砜亞胺(BSO )有望用于治療ARID1A缺損型的癌癥。研究人員將采用這些藥物開展針對(duì)ARID1A缺損型癌癥的臨床試驗(yàn)。另外，研究人員準(zhǔn)備開發(fā)新的GSH合成抑制劑，以治療ARID1A缺損型癌癥。

ARID1A缺損型癌癥

ARID1A基因會(huì)產(chǎn)生蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)作為促進(jìn)各種基因表達(dá)的SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的一員工作。因ARID1A基因發(fā)生突變，卵巢透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢子宮內(nèi)膜樣癌等女性特有的癌癥，以及胃癌和膽道癌等亞洲人常見的癌癥中會(huì)存在ARID1A蛋白缺損。尤其是在常見的卵巢透明細(xì)胞癌中，每兩位患者中就有一人存在ARID1A蛋白缺損，比例非常高。

到目前為止，對(duì)于卵巢透明細(xì)胞癌中ARID1A缺損型的研究已經(jīng)顯示了GSH抑制治療的前景。今后，日本的研究人員將針對(duì)ARID1A缺損型占比較多的胃癌和膽道癌等癌癥腫瘤進(jìn)行研究，以觀察GSH抑制治療的效果，從而推進(jìn)各種癌癥中ARID1A缺損型癌癥的治療方法不斷優(yōu)化，提高患者的預(yù)后。雖然針對(duì)ARID1A變異的"合成致死治療方法"還處于臨床試驗(yàn)階段，尚未被認(rèn)可，但患者也可以參與臨床試驗(yàn)，以期獲得更好的預(yù)后。

參考來源：

[1]ARID1A欠損がんを?qū)澫螭趣筏亢铣芍滤乐委煼à伍_発

https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/cancer_therapeutics/project/010/index.html

[2]日本人に多い卵巣明細(xì)胞がんなどでみられるARID1A遺伝子変異がんを?qū)澫螭舜x(メタボローム)を標(biāo)的とした新たながん治療法を発見

https://www.amed.go.jp/news/release_20190125.html

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