據(jù)厚樸方舟小編前沿了解，慢性骨髓性白血病(CML), 又稱(chēng)慢性粒細(xì)胞白血病，是一種發(fā)生于造血干細(xì)胞的血液系統(tǒng)惡性克隆增生性疾病。在很多情況下，這種白血病是由BCR/ABL轉(zhuǎn)位引起的。這兩個(gè)基因BCR和ABL斷裂后發(fā)生重排，這會(huì)導(dǎo)致ABL激酶的構(gòu)成性激發(fā)。對(duì)于這種情況，患者需使用用伊馬替尼imatinib等ABL激酶抑制劑進(jìn)行治療，并能夠產(chǎn)生較好的臨床效果。然而，

因?yàn)楹芏嗷颊邥?huì)出現(xiàn)抗藥性，這種藥物的效果并不理想。這種針對(duì)伊馬替尼(imatinib)的抗藥性被歸因于休眠的CML干細(xì)胞的固有抗藥性。Stéphane Prost等人發(fā)表于上一期的《Nature》的研究文章指出，吡格列酮能減少CML干細(xì)胞的數(shù)量，在與imatinib一起使用時(shí)還能對(duì)CML患者產(chǎn)生持久效果。

吡格列酮是一種格列酮抗糖尿病藥，可以通過(guò)核受體PPAR-γ發(fā)揮作用。具體來(lái)說(shuō)，吡格列酮是噻唑烷二酮類(lèi)物，屬胰島素增敏劑。這種吡格列酮，可減少外周組織和肝臟的胰島素抵抗，增加葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。與磺酰脲類(lèi)不同，本品不是一個(gè)胰島素促分泌藥。吡格列酮能夠高選擇性作用于PPAR-γ，主要是激活這種受體。這種PPAR-γ是一種過(guò)氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體，其活化可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類(lèi)代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。

在癌癥研究中，究竟是存在一小部分癌癥干細(xì)胞，還是說(shuō)與增殖細(xì)胞表型與近似的一些細(xì)胞維持著癌癥發(fā)展，是癌癥生物學(xué)的中心問(wèn)題。在癌癥干細(xì)胞假說(shuō)中，治療后復(fù)發(fā)可能是因?yàn)椴荒芡耆宄[瘤干細(xì)胞。慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是這一假說(shuō)的典型案例。白血病是骨髓增生性疾病，是BCR/ABL轉(zhuǎn)位的結(jié)果。在慢性期，這種單一的基因異常(染色體易位)，在干細(xì)胞水平導(dǎo)致骨髓細(xì)胞增殖卻不會(huì)丟失細(xì)胞分化能力。未經(jīng)治療的患者，大多數(shù)會(huì)出現(xiàn)癌細(xì)胞的爆炸性增殖階段，當(dāng)額外的致癌基因突變出現(xiàn)在增殖中的未成熟細(xì)胞時(shí)，會(huì)導(dǎo)致急性白血病的出現(xiàn)。甲磺酸伊馬替尼和其他酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可以針對(duì)性抑制BCR-ABL激酶活性，可明顯提高患者的生存率。然而，少于10%的患者，能夠達(dá)到完全的分子學(xué)意義的緩解(CMR)的階段。

法國(guó)科學(xué)家Philippe Leboulch領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)課題組發(fā)現(xiàn)，格列酮類(lèi)降糖藥可以逐漸清除殘余的慢性粒細(xì)胞白血病干細(xì)胞。他們的研究指出，格列酮類(lèi)能夠激活PPAR-γ。而PPAR-γ的活化，則會(huì)降低STAT5和其下游的目標(biāo)蛋白HIF2α5和CITED2的表達(dá)。這兩個(gè)蛋白HIF2α5和CITED2又是慢性粒細(xì)胞白血病干細(xì)胞去干細(xì)胞化、增殖減緩關(guān)鍵分子。

當(dāng)三例慢性粒細(xì)胞白血病患者在伊馬替尼治療仍持續(xù)時(shí)，給予他們格列酮類(lèi)藥物。直到4.7年后，他們退出了吡格列酮治療，此時(shí)他們都實(shí)現(xiàn)了白血病的持續(xù)分子學(xué)意義的緩解。這表明，臨床相關(guān)的腫瘤清除可能采用多種藥物結(jié)合的方法，使腫瘤干細(xì)胞逐漸被清除。這種格列酮類(lèi)降糖藥用于白血病治療的另外的好處是，這種格列酮類(lèi)藥物以及通過(guò)了藥物不受威脅性的臨床實(shí)驗(yàn)，因此為藥物上市節(jié)省了很多時(shí)間。同時(shí)還可以保證副作用相對(duì)比較清除，用于白血病的治療不會(huì)存在太大的疑慮。

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