隨著靶向治療藥物的不斷增多，肺癌已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，如EGFR突變相關(guān)的靶向藥物已從初代發(fā)展到第三代。但是，如KRAS、HER2、ROS1、RET、MET、NTRK、BRAF、EGFR20外顯子插入突變等罕見(jiàn)靶點(diǎn)，藥物的發(fā)展卻較為緩慢。近年來(lái)，針對(duì)“罕見(jiàn)”突變的研究不斷取得突破，罕見(jiàn)靶點(diǎn)的新藥接連獲批上市，肺癌罕見(jiàn)靶點(diǎn)的治療逐漸迎來(lái)曙光。本文厚樸方舟將介紹國(guó)外肺癌靶向治療新進(jìn)展。

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　　▲圖源：hscnews

零、本文摘要：肺癌各靶向靶向治療新進(jìn)展

　　KRAS突變：世界初款KRAS靶向藥獲批上市

　　HER2突變：Enhertu治療肺癌生存期達(dá)到17.8個(gè)月

　　ROS1突變：靶向藥Taletrectinib疾病控制率達(dá)100%

　　RET突變：非小細(xì)胞肺癌緩解率成倍增長(zhǎng)

　　MET突變：全球初款針對(duì)METex14跳躍改變的靶向藥物

　　NTRK突變：肺癌腦轉(zhuǎn)移患者存活3年以上

　　BRAF突變：多款藥物已列入NCCN指南建議

　　EGFR20外顯子插入突變：兩款靶向藥物接連獲批，實(shí)現(xiàn)“從無(wú)到有”

一、肺癌KRAS突變：世界初款KRAS靶向藥獲批上市

　　2021年5月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)靶向抗癌藥Lumakras(sotorasib，AMG 510)用于治療先前已接受過(guò)至少一種系統(tǒng)方案、經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法證實(shí)存在KRAS G12C突變、局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成人患者。目前，Lumakras已被日本批準(zhǔn)上市。

　　Lumakras是初個(gè)也是唯1一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療攜帶KRAS G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的靶向治療。此前，針對(duì)KRAS基因一直未開(kāi)發(fā)出精準(zhǔn)的靶向藥物，患者預(yù)后較差，KRAS靶向治療存在未滿足的臨床需求。尤其是當(dāng)KRAS G12C基因突變NSCLC患者進(jìn)展后，二線治療及以上可能面臨“無(wú)藥可用”的困境。

　　▲圖源：參考來(lái)源[1]

　　2021年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的新CodeBreaK100數(shù)據(jù)[9]顯示，Sotorasib治療KRAS G12C突變晚期非小細(xì)胞肺癌的緩解率達(dá) 37.1%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.8個(gè)月，中位生存期為12.5個(gè)月。

二、HER2突變：Enhertu治療肺癌生存期達(dá)到17.8個(gè)月

　　今年3月，《New England Journal of Medicine(新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志)》發(fā)表的一項(xiàng)研究披露了Enhertu(trastuzumab deruxtecan，DS-8201)治療HER2陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的突出效果。

　　▲圖源：參考來(lái)源[2]

　　此次研究納入了在標(biāo)準(zhǔn)治療期間復(fù)發(fā)的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者。研究結(jié)果顯示，截止到2020年7月，中位隨訪時(shí)間為13.1個(gè)月時(shí)，Enhertu治療HER2陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌的緩解率(ORR)為55%，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為9.3個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為8.2個(gè)月，中位總生存期(OS)為17.2個(gè)月。

三、ROS1突變：靶向藥Taletrectinib疾病控制率達(dá)100%

　　2021年ASCO大會(huì)中，研究人員共同公布了一種強(qiáng)效、選擇性ROS1/NTRK抑制劑Taletrectinib治療ROS1融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者的數(shù)據(jù)，以初步顯示的結(jié)果來(lái)看，Taletrectinib對(duì)于既往未接受和接受過(guò)克唑替尼治療的患者都表現(xiàn)出良好的效果。

　　▲圖源：參考來(lái)源[3]

　　截止到2021年4月8日的數(shù)據(jù)顯示，在存在ROS1融合基因的患者中，既往未接受過(guò)克唑替尼治療的患者，Taletrectinib治療的緩解率(ORR)高達(dá)93%，疾病控制率(DCR)為93%;先前接受過(guò)克唑替尼治療的患者，Taletrectinib治療的ORR達(dá)60%，疾病控制率(DCR)高達(dá)100%。

四、RET突變：非小細(xì)胞肺癌緩解率成倍增長(zhǎng)

　　2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了初個(gè)RET抑制劑Retevmo(selpercatinib)用于治療存在RET基因改變(突變或融合)的3種類型腫瘤患者：非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌、其他類型的甲狀腺癌。

　　今年，ASCO會(huì)議公布的數(shù)據(jù)顯示了Selpercatinib在既往接受過(guò)治療的RET融合陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中的治療的效果，結(jié)果顯示，與其他治療方法相比，selpercatinib治療的緩解率均成倍增長(zhǎng)。

　　結(jié)果顯示，無(wú)論之前如何治療，采用selpercatinib治療后，緩解率均明顯改善：化療+免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)(57% vs 14%);單藥免疫(48% vs 3%)或化療(58% vs 15%)。另外，與既往治療相比，Selpercatinib 的中位治療持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)(11.8 個(gè)月 VS 3.4 個(gè)月)。

五、肺癌MET突變：全球初款針對(duì)METex14跳躍改變的靶向藥物

　　2021年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一款治療攜帶MET外顯子14跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的藥物——Tepmetko(tepotinib)，Tepmetko是全球初個(gè)被批準(zhǔn)用于治療攜帶MET基因改變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的口服MET抑制劑。

　　▲圖源：參考來(lái)源[5]

　　研究結(jié)果顯示，Tepmetko在一線治療非小細(xì)胞肺癌和先前接受過(guò)治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，均具有顯著的效果，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)分別為10.8個(gè)月和11.1個(gè)月。

六、肺癌NTRK突變：肺癌腦轉(zhuǎn)移患者存活3年以上

　　在肺癌中，NTRK基因融合通常不與其它常見(jiàn)致癌驅(qū)動(dòng)基因同時(shí)存在，雖然其在所有非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率僅為0.2%，但在無(wú)常見(jiàn)已知突變的非小細(xì)胞肺癌中的發(fā)生率可增至3%。

　　2018年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)初個(gè)廣譜抗癌藥Larotrectinib( LOXO-101，拉羅替尼)上市，用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。

　　2021年ASCO摘要中公布了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT02576431和NCT02122913)的結(jié)果分析，結(jié)果顯示，Larotrectinib在攜帶NTRK融合基因的晚期肺癌患者(包括腦轉(zhuǎn)移患者)中具有高度活性、快速持久緩解、延長(zhǎng)生存獲益和長(zhǎng)期安全性特征。

　　具體數(shù)據(jù)為，在TRK融合陽(yáng)性肺癌患者中，Larotrectinib的緩解率(ORR)73%，中位持續(xù)緩解時(shí)間為1.8個(gè)月;在已經(jīng)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移的患者中，緩解率(ORR)為63%，中位總生存期為40.7個(gè)月。

七、肺癌BRAF突變：多款藥物已列入NCCN指南建議

　　此前，針對(duì)BRAF V600E突變非小細(xì)胞肺癌患者，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南已將達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合方案列為優(yōu)選一線治療方案。2022年第 1 版非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)指南中，增加了拉非尼單藥和維莫非尼一線治療BRAF V600E突變非小細(xì)胞肺癌的建議，此前的研究顯示，新增方案有效性顯著，并可改善雙靶向治療帶來(lái)的毒性和耐受性[7]。

八、肺癌EGFR20外顯子插入突變：兩款靶向藥物接連獲批，實(shí)現(xiàn)“從無(wú)到有”

　　EGFR第20號(hào)外顯子插入突變患者僅占NSCLC患者的1-2%，十分罕見(jiàn)，且相比其他EGFR突變，EGFR第20號(hào)外顯子插入突變患者預(yù)后更差。此前，一直沒(méi)有針對(duì)第20外顯子突變的治療方法，當(dāng)前可用的EGFR-TKI和化療對(duì)這類患者的益處有限。

　　2021年，兩款針對(duì)EGFR外顯子20插入突變的藥物接連被美國(guó)FDA獲批，標(biāo)志著EGFR外顯子20插入突變患者將迎來(lái)新的轉(zhuǎn)機(jī)，不再無(wú)藥可醫(yī)!

　　Rybrevant：21年5月，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)EGFR-MET雙特異性抗體Rybrevant(amivantamab-vmjw)，用于治療接受含鉑化療失敗后病情進(jìn)展、EGFR基因外顯子20插入突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者[8]。

　　Exkivity：21年9月，美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)已批準(zhǔn)創(chuàng)新藥物Exkivity(mobocertinib，TAK-788)，用于治療先前接受含鉑化療期間或之后病情進(jìn)展、經(jīng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法證實(shí)為EGFR基因外顯子20插入突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者[9]。

　　總而言之，多款靶向藥物的獲批，將為罕見(jiàn)突變的肺癌患者帶來(lái)新的治療方向，顯著延長(zhǎng)患者的生存期。未來(lái)，研究人員將繼續(xù)探索有關(guān)肺癌治療的研究，旨在讓更多肺癌患者受益。

　　對(duì)于備受肺癌困擾的患者，尋找權(quán)威的醫(yī)院及醫(yī)生診治，了解全球先進(jìn)的治療藥物，或許可以找到更有效的、延長(zhǎng)生存期的治療方案。厚樸方舟作為海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)中的佼佼者，與肺癌世界知名的專家久保田馨教授、鈴木健司教授均有著深入的合作關(guān)系，已經(jīng)為許許多多的肺癌患者提供服務(wù)，幫助患者延長(zhǎng)生存期。如希望了解更多肺癌治療前沿資訊，或想預(yù)約日本、美國(guó)肺癌專家診治的朋友，可以直接在線咨詢醫(yī)學(xué)顧問(wèn)或撥打熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來(lái)源：

[1]FDA Approves LUMAKRAS? (Sotorasib), The First And Only Targeted Treatment For Patients With KRAS G12C-Mutated Locally Advanced Or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

[2]Li BT, Smit EF, Goto Y, Nakagawa K, Udagawa H, Mazières J, Nagasaka M, Bazhenova L, Saltos AN, Felip E, Pacheco JM, Pérol M, Paz-Ares L, Saxena K, Shiga R, Cheng Y, Acharyya S, Vitazka P, Shahidi J, Planchard D, J?nne PA; DESTINY-Lung01 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 Jan 20;386(3):241-251. doi: 10.1056/NEJMoa2112431. Epub 2021 Sep 18. PMID: 34534430.

[3] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9066 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9066-9066.

[4] DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9020 Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9020-9020.

[5]FDA Approves TEPMETKO? as the First and Only Once-daily Oral MET Inhibitor for Patients with Metastatic NSCLC with METex14 Skipping Alterations

[6] Larotrectinib Is Efficacious and Tolerable in NTRK-Fusion Positive CNS Tumors

https://www.cancernetwork.com/view/larotrectinib-is-efficacious-and-tolerable-in-ntrk-fusion-positive-cns-tumors

[7]2022.《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南：非小細(xì)胞肺癌》

[8] FDA Approves First Targeted Therapy for Subset of Non-Small Cell Lung Cancer | FDA

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer

[9] Takeda’s EXKIVITY? (mobocertinib) Approved by U.S. FDA as the First Oral Therapy Specifically Designed for Patients with EGFR Exon20 Insertion+ NSCLC

https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-exkivity-mobocertinib-approved-by-us-fda/

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