肝癌是發(fā)病率較高的惡性腫瘤，根據(jù)發(fā)表在《柳葉刀·全球健康》(Lancet Global Health)雜志中的一個研究[2]中的數(shù)據(jù)指出，我國肝癌患者的5 年生存率僅為 12.1%。常用于治療肝癌的方法為手術治療、放療、化療，但由于很多肝癌患者確診時已經(jīng)是中晚期，錯失了手術的機會，因此開發(fā)新的藥物十分關鍵。在這個背景下，隨著研究人員對肝癌發(fā)病機制的研究，PD-1/PD-L1免疫藥應運而生，為肝癌治療帶來了新的轉機。

肝癌PD-1/PD-L1免疫藥

目前國內(nèi)獲批的肝癌PD-1/PD-L1免疫藥僅有卡瑞利珠單抗(Cabozantinib)和A+T(Tecentriq+Avastin)聯(lián)合治療方案，但是帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、納武利尤單抗單藥(Nivolumab)以及O+Y(Opdivo+Yervoy)等也已獲得FDA批準。

1.卡瑞利珠單抗(Cabozantinib)

2020年3月4日，卡瑞利珠單抗(Cabozantinib)已在中國獲批，用于接受過索拉非尼和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細胞癌患者的治療，成為中國初個獲批的肝癌免疫治療藥物。卡瑞利珠單抗治療肝癌的研究結果已發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤》(Lancet Oncology)雜志中。研究結果顯示：截至2018年11月16日，中位隨訪時間為12.5個月時，14.7%的患者得到有效緩解，55.9%的患者總生存期超過一年[1]。

▲圖源：thelancet

2.A+T(Tecentriq+Avastin)聯(lián)合治療

2020年5月，美國FDA批準抗PD-L1治療Tecentriq(特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠單抗)聯(lián)合Avastin(安維汀，通用名：bevacizumab，貝伐單抗)一線治療不可切除性肝細胞癌(HCC)，A+T聯(lián)合治療是初個也是僅有的一個被批準用于治療不可切除性HCC的癌癥免疫治療方案。同年10月，日本厚生勞動省(MHLW)批準A+T聯(lián)合治療肝細胞癌患者，近日，中國NMPA也已批準該治療方法用于肝細胞癌的治療。目前該治療方法已成為不能手術的，肝功能較好的肝細胞癌患者初選。

▲圖源：nejm

此次獲批基于IMbrave150研究(NCT03434379)，結果已發(fā)表于國際權威醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》(NEJM)中。結果顯示，Tecentriq+Avastin聯(lián)合治療組總生存期顯著延長(中位OS：NE vs 13.2個月)、死亡風險降低42%、一年生存率提高12.6%，疾病無進展生存期延長1.58倍[2]。

▲總生存率和無進展生存率分析(圖源：nejm)

3.帕博利珠單抗(Pembrolizumab)

2018年，美國FDA已批準PD-1腫瘤免疫治療藥物Keytruda(中文商品名:可瑞達，通用名:帕博利珠單抗)一個新的適應癥，用于先前已接受靶向藥物sorafenib(索拉非尼)治療的肝細胞癌(HCC)患者。Keytruda HCC適應癥的獲批，是基于KEYNOTE-224研究的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，Keytruda治療的17%的患者得到有效緩解。在病情緩解的患者中，89%的患者緩解持續(xù)時間(DOR)超過6個月，56%的患者緩解持續(xù)時間超過一年[3]。

▲圖源：merck

此外，在2020年ASCO年會上，相關研究人員指出，將PD-1治療藥物Keytruda與口服多受體酪氨酸激酶抑制劑Lenvima(通用名：lenvatinib，侖伐替尼)聯(lián)合用藥，可提高不可切除性肝細胞癌(HCC)患者的緩解率，臨床試驗結果顯示，36%的患者得到有效緩解，中位緩解持續(xù)時間(DOR)為12.6個月[4]。但目前該治療方法尚在加速審批中。

4.納武利尤單抗單藥(Nivolumab)

2017年，F(xiàn)DA批準納武單抗用于先前用索拉非尼治療過的肝細胞癌患者。此次批準是基于CheckMate-040研究。該隊列共入組182例接受過索拉非尼治療的晚期患者，所有患者分為劑量遞增隊列(ESC)和擴展隊列(EXP)，接受納武單抗治療。研究結果表明，16%~19%的患者得到有效緩解，中位總生存期為15.6個月，且無論是否有HBV/HCV感染，患者均可獲益，研究結果已發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤》(Lancet Oncology)雜志中[5]。

▲圖源：thelancet

5.O+Y(Opdivo+Yervoy)雙免疫治療

2020年3月11日，美國FDA已批準納PD-1抑制劑Opdivo(nivolumab)，與CTLA-4抑制劑Yervoy(ipilimumab)聯(lián)用，治療既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌(HCC)患者，這是FDA批準的針對該患者群的初個也是僅有的雙重免疫治療。

▲圖源：news.bms

此次獲批基于CheckMate -040臨床試驗，結果顯示，經(jīng)過至少28個月的隨訪，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌患者隊列中的治療33%的患者得到有效緩解，緩解持續(xù)時間為4.6至30.5個月以上，88%的患者緩解持續(xù)時間超過6個月，56%的患者緩解持續(xù)時間超過1年，31%的患者緩解持續(xù)時間超過2年[6]。

除了以上獲批的免疫治療藥物，研究人員還正在研究諸如替雷利珠單抗(Tislelizumab)、信迪利單抗(Sintilimab)+IBI305(貝伐珠單抗生物類似藥)、特瑞普利單抗(toripalimab)、D+T雙免疫治療(PD-L1單抗Durvaluamb(德瓦魯單抗)聯(lián)合CTLA-4單抗tremelimumab)等免疫藥物在肝癌中的效果，有望進一步提高肝癌的生存率。

回望2020年，雖然世界都籠罩在疫情肆虐的陰影下，但醫(yī)學研究的腳步并未停止，肝癌免疫治療的臨床試驗層出不窮，為肝癌患者的治療提供了更多可能。目前，針對肝癌治療方法的探索仍未停歇，期待未來將會有更多的肝癌藥物出現(xiàn)。如想了解更多肝癌治療的新進展，可通過熱線電話400-086-8008與厚樸方舟聯(lián)系。

參考來源：

[1] Qin S, Ren Z, Meng Z, Chen Z, Chai X, Xiong J, Bai Y, Yang L, Zhu H, Fang W, Lin X, Chen X, Li E, Wang L, Chen C, Zou J. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):571-580. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30011-5. Epub 2020 Feb 26. PMID: 32112738.

[2]Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma

Richard S. Finn, M.D., Shukui Qin, M.D., Masafumi Ikeda, M.D., Peter R. Galle, M.D., Michel Ducreux, M.D., Tae-You Kim, M.D., Masatoshi Kudo, M.D., Valeriy Breder, M.D., Philippe Merle, M.D., Ahmed O. Kaseb, M.D., Daneng Li, M.D., Wendy Verret, Ph.D., et al., for the IMbrave150 Investigators*

[3]FDA Approves Merck’s KEYTRUDA? (pembrolizumab) for the Treatment of Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Who Have Been Previously Treated with Sorafenib

[4]Eisai and Merck Receive Complete Response Letter for LENVIMA? (lenvatinib) plus KEYTRUDA? (pembrolizumab) Combination as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma

[5]Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial

Crossref DOI link: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31046-2

[6]Opdivo Prescribing Information. Opdivo U.S. Product Information. Last updated: March 2020. Princeton, NJ: Bristol Myers Squibb Company.

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