胰腺癌難以治療，約25%的胰腺癌患者確診時(shí)已屬于局部晚期，中位生存期僅為6~9個(gè)月[1]。近些年來，靶向治療的出現(xiàn)極大的改善了眾多難治性實(shí)體瘤治療的效果。但是有關(guān)胰腺癌的靶向藥物卻并不多見;甚至很多病友認(rèn)為，胰腺癌并沒有靶向藥。事實(shí)卻并非如此，自2005年頭一款胰腺癌靶向藥Erlotinib獲批以來，胰腺癌的靶向治療也有了重大的進(jìn)展。目前已有4款靶向藥物獲批用于胰腺癌，此外還有不少臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

▲圖源：livescience

頭款胰腺癌靶向藥物Erlotinib顯著延長(zhǎng)生存率

Erlotinib(厄洛替尼)是一種酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，可逆性的抑制特定類型的EGFR突變，2005年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)“吉西他濱+厄洛替尼”可用于局部晚期不可切除或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者。

FDA的批準(zhǔn)根據(jù)一項(xiàng)隨機(jī)雙盲，對(duì)照III 期臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，Erlotinib+吉西他濱組的胰腺癌1年生存率顯著增長(zhǎng)(24% vs 19%);無進(jìn)展生存期顯著改善;疾病緩解率顯著提高(59% vs 49%)[2]。

▲圖源：參考文獻(xiàn)[2]

2016年的一項(xiàng)Meta分析納入24項(xiàng)研究，再次驗(yàn)證了吉西他濱與厄洛替尼聯(lián)合治療晚期胰腺癌的效果。研究結(jié)果顯示，吉西他濱+厄洛替尼疾病控制率為55%，1年生存率為28.5%[3]。

▲圖源：參考文獻(xiàn)[3]

Olaparib延長(zhǎng)胰腺癌生存期近一倍

Olaparib (Lynparza)是一種口服PARP抑制劑，2019年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)靶向抗癌藥Olaparib (Lynparza)，作為單藥治療方法，用于維持治療不可手術(shù)切除的、攜帶生殖系BRCA突變(gBRCAm)的轉(zhuǎn)移性胰腺癌成人患者的一線維持治療。2020年3年Olaparib (Lynparza)被日本批準(zhǔn)。

▲圖源：參考文獻(xiàn)[4]

兩次批準(zhǔn)均源于III期POLO研究的結(jié)果，臨床結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，Lynparza使gBRCAm轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的無進(jìn)展生存期延長(zhǎng)了近一倍(中位PFS：7.4個(gè)月 vs 3.8個(gè)月)、疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了47%[4]。

Larotrectinib緩解率高達(dá)75%

Larotrectinib (Vitrakvi)是一款口服的TRK抑制劑，2018年11月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)了Larotrectinib (Vitrakvi)的上市，用于肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、胃腸癌、結(jié)腸癌、軟組織肉瘤、唾液腺、嬰兒纖維肉瘤、闌尾癌、乳腺癌、膽管癌、胰腺癌等17種實(shí)體腫瘤，成為頭一個(gè)正式批準(zhǔn)上市的口服TRK抑制藥物。2019年6月該藥物獲得日本批準(zhǔn)上市。

▲圖源：參考文獻(xiàn)[5]

Larotrectinib適用于攜帶NTRK基因融合的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤的成人及兒童患者，尤其適合晚期和已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，沒有有效替代治療方案的無耐藥性突變患者。

2018年2月，世界四大權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志之一《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)》發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于抗癌藥larotrectinib的安全性和有效性臨床研究結(jié)果顯示：對(duì)于年齡為4個(gè)月至76歲的患者，針對(duì)17種不同癌癥治療的總體緩解率為75%[5]。

Entrectinib治療腦轉(zhuǎn)移的胰腺癌緩解率達(dá)50%

Entrectinib (Rozlytrek)是一種選擇性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，靶向治療攜帶NTRK1/2/3(編碼TRKA/TRKB/TRKC)或ROS1基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。

2019年6月，日本厚生勞動(dòng)省(MHLW)批準(zhǔn)其個(gè)體化藥物Entrectinib (Rozlytrek)用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復(fù)發(fā)實(shí)體腫瘤成人和兒童患者，包括胰腺癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌。同年8月，Entrectinib 被美國(guó)FDA獲批上市。

▲圖源：參考文獻(xiàn)[6]

Entrectinib的獲批是基于多項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)，包括關(guān)鍵性II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001、以及在兒科患者中開展的I/II期研究STARTRK-NG。

結(jié)果顯示，治療NTRK融合陽性實(shí)體瘤的緩解率達(dá)到57%;在10種不同的實(shí)體瘤類型中均觀察到對(duì)Rozlytrek治療的客觀緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)為10.4個(gè)月(范圍:2.8-26.0個(gè)月)。值得一提的是，在已經(jīng)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者中，Entrectinib的效果也十分顯著，緩解率達(dá)50%。

胰腺癌靶向藥臨床試驗(yàn)

除了以上已經(jīng)獲批的胰腺癌靶向藥物之外，還有許多針對(duì)胰腺癌的靶向治療正處于臨床試驗(yàn)中，但目前披露的數(shù)據(jù)已經(jīng)證實(shí)了靶向治療對(duì)胰腺癌的顯著效果。

KRAS：MD安德森癌癥中心正在開展一項(xiàng)用于治療具有 KRAS G12D 突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌藥物的Ⅰ期實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)的對(duì)象為轉(zhuǎn)移性胰腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、IV期胰腺癌 AJCC v8的患者。相關(guān)閱讀：不可成藥的KRAS靶點(diǎn)被攻克，肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等多癌種有望獲益

VEGFR：一項(xiàng) II 期臨床研究顯示，舒尼替尼用于轉(zhuǎn)移性胰腺癌的維持治療可改善預(yù)后。

Notch：英國(guó)的一項(xiàng) Ⅰ 期多中心研究納入 44 例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者采用吉西他濱和 MK-0752 作為一線或二線治療，其中 1 例患者獲得明確的部分緩解，13 例患者則疾病穩(wěn)定。

MEK：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅱ 期試驗(yàn)評(píng)估 160 例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者使用吉西他濱加曲美替尼的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，患者總生存期(8.4 個(gè)月 vs 6.7 個(gè)月)以及無進(jìn)展生存期(16.1 周 vs 15.1 周)均顯著延長(zhǎng)。

IGF：一項(xiàng) Ⅱ 期臨床研究評(píng)估了吉西他濱聯(lián)合 Ganitumab 治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的安全性及效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，治療組對(duì)治療的耐受性良好且獲得了更長(zhǎng)的總生存期和無進(jìn)展生存期。

靶向藥物出現(xiàn)為許多胰腺癌患者提供了新的診治方案，顯著延長(zhǎng)了患者的生存期。相信在未來，胰腺癌患者將繼續(xù)受益于靶向藥物，提高預(yù)后效果。如希望了解更多胰腺癌治療方案，可以撥打熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考文獻(xiàn)：

[1] JEMAL A, BRAY F, CENTER MM, et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2): 69-90. DOI:10.3322/caac.v61:2

[2] FDA Approves Tarceva(R) in Combination with Gemcitabine Chemotherapy for Treatment of Locally Advanced, Inoperable or Metastatic Pancreatic Cancer; Tarceva Now Approved for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer

[3] WANG Y, HU GF, ZHANG QQ, et al. Efficacy and safety of gemcitabine plus erlotinib for locally advanced or metastatic pancreatic cancer:a systematic review and meta-analysis[J]. Drug Des Devel Ther, 2016, 6(10): 1961-1972.

[4] Lynparza granted orphan drug designation in Japan for BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer

[5] FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions

[6] FDA Approves Genentech’s Rozlytrek (entrectinib) for People With ROS1-Positive, Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer and NTRK Gene Fusion-Positive Solid Tumors

[7] Pishvaian MJ, Blais EM, Brody JR, Lyons E, DeArbeloa P, Hendifar A, Mikhail S, Chung V, Sahai V, Sohal DPS, Bellakbira S, Thach D, Rahib L, Madhavan S, Matrisian LM, Petricoin EF 3rd. Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling: a retrospective analysis of the Know Your Tumor registry trial. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):508-518. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30074-7. Epub 2020 Mar 2. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):e182. PMID: 32135080; PMCID: PMC7453743.

[8] Reni M, Cereda S, Milella M, et al. Maintenance sunitinib or observation in metastatic pancreatic adenocarcinoma: A phase II randomised trial[J]. European Journal of Cancer, 2013, 49(17):3609-3615.

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