KRAS是一種調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的開關(guān)，然而，當(dāng)基因發(fā)生突變時，KRAS會使細(xì)胞不受控制地生長并激活下游通路。這會導(dǎo)致細(xì)胞增殖和癌癥生長，進(jìn)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。KRAS 突變存在于大約 25% 的腫瘤中，使其成為與癌癥相關(guān)的常見基因突變之一。

▲圖源：參考來源[1]

KRAS 導(dǎo)致了32% 的肺癌、40% 的結(jié)直腸癌和 85% 至 90% 的胰腺癌病例。包括G12C、G12D 和 G12R 等是比較常見的 KRAS 突變類型。KRAS 蛋白體積小，表面光滑，不容易被靶向追蹤。此外，它還與處于激活狀態(tài)的 GTP 緊密結(jié)合，這使得阻斷激活的 KRAS 具有挑戰(zhàn)性。

現(xiàn)有的方法能夠直接阻斷特定KRAS 突變類型，如 G12C。2021年5月，靶向特定KRAS基因突變的抗癌方法KRAS G12C抑制劑Lumakras（sotorasib）獲批上市，標(biāo)志著近40年來KRAS基因突變的臨床研究的重大進(jìn)展。此后，KRAS基因突變的臨床研究紛紛涌現(xiàn)。

通過臨床試驗(yàn)，研究人員正在探索是否有可能阻斷 KRAS 激活的下游信號通路，稱為 MAPK 通路。

靶向KRAS G12D的臨床試驗(yàn)

MD安德森癌癥中心正在開展一項(xiàng)用于治療具有 KRAS G12D 突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌藥物的Ⅰ期實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)的對象為轉(zhuǎn)移性胰腺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、IV期胰腺癌 AJCC v8的患者。

▲圖源：參考來源[2]

該試驗(yàn)研究了間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞衍生的外泌體與 KRAS G12D siRNA（iExosomes）在治療患有已擴(kuò)散到身體其他部位的 KRAS G12D 突變的胰腺癌參與者中的更佳劑量和副作用。

與此同時在美國丹娜法伯癌癥研究所還有一項(xiàng)針對有KRAS G12D 突變的Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)——比卡拉治療方法（BCA101）也正在進(jìn)行。該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中的研究藥物 BCA101 是一種化合物，同時針對 EGFR 和 TGFβ。根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)，這種雙功能抗體可能對 EGFR 驅(qū)動的腫瘤患者發(fā)揮協(xié)同作用。

這是一項(xiàng) 1/1b 期、開放標(biāo)簽研究，包括藥物劑量遞增研究部分（A 部分），和單藥 BCA101 和 BCA101 加派姆單抗（K藥）組合的效果研究（B 部分）。

其中單藥 BCA101 的實(shí)驗(yàn)組對象包括：

1、PD-L1 陰性、EGFR 擴(kuò)增的鱗狀細(xì)胞肺癌 (SqCLC)；

2、RAS 野生型、微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌 (RAS wt, MSS CRC)；

3、EGFR 擴(kuò)增的三陰性乳腺癌；

4、任何具有 KRAS G12D 或 G13D 突變的實(shí)體瘤。

BCA101 和派姆單抗組合的實(shí)驗(yàn)組對象包括：

1、頭頸部鱗癌（HNSCC）

2、肛管鱗狀細(xì)胞癌（SCCAC）

通過結(jié)合 KRAS 的直接抑制劑和下游抑制劑，該領(lǐng)域正在進(jìn)入一個激動人心的創(chuàng)新臨床試驗(yàn)時代，這些試驗(yàn)有可能改善這種突變患者的預(yù)后并提高其生存率。

除了以上臨床研究外，還有不少針對 KRAS 的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。根據(jù)不完全統(tǒng)計，全球關(guān)于RAS（KRAS，NRAS和HRAS）靶向治療臨床研究30余項(xiàng)，未來將會有越來越多的關(guān)于KRAS藥物誕生，攻克更多抗癌難關(guān)。

▲全球KRAS突變臨床研究階段的聯(lián)合方法項(xiàng)目，圖源：參考來源[4]

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參考來源：

[1]MD安德森癌癥研究中心

https://www.mdanderson.org/cancerwise/targeting-the-kras-mutation-for-more-effective-cancer-treatment.h00-159458478.html

[2]美國國家醫(yī)學(xué)圖書館

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03608631

[3]美國國家醫(yī)學(xué)圖書館

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04429542

[4]RAS-targeted therapies Amanda R. Moore, Scott C. Rosenberg, Frank McCormick & Shiva Malek?

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