低級別膠質(zhì)瘤一般指WHO1～2級的膠質(zhì)瘤，腫瘤生長緩慢，是兒童常見的原發(fā)性腦惡性腫瘤之一。雖然低級別膠質(zhì)瘤惡性程度較低，但是由于低級別膠質(zhì)瘤很難完全切除，且復(fù)發(fā)率較高，多次復(fù)發(fā)后可能進展為高別膠質(zhì)瘤，因此需要有效的藥物來提高預(yù)后效果。

當(dāng)?shù)貢r間4月23日，美國FDA宣布已加速批準(zhǔn)泛RAF激酶抑制劑Ojemda（tovorafenib）上市，用于治療6個月及以上的，存在BRAF融合或重排，或BRAF V600突變的復(fù)發(fā)或難治性兒童低級別膠質(zhì)瘤（pLGG）患者。

這是FDA率先批準(zhǔn)的，針對攜帶BRAF重排（包括融合）變異兒童低級別膠質(zhì)瘤患者的全身治療。

▲圖源：參考來源[1]

Ojemda（tovorafenib）是一款高度特異性泛RAF激酶抑制劑，它能夠抑制攜帶BRAF融合或BRAF V600突變的腫瘤的生長，并且具有大腦滲透性。

此次FDA批準(zhǔn)tovorafenib主要是基于FIREFLY-1臨床2期試驗的數(shù)據(jù)。研究納入了攜帶激活BRAF突變的，6個月至25歲患有復(fù)發(fā)或進展性低級別腦膠質(zhì)瘤患者，評估了Ojemda治療的效果。

研究結(jié)果顯示，在采用RANO高別膠質(zhì)瘤評估標(biāo)準(zhǔn)（RANO-HGG）評估時，Ojemda的緩解率為67%，中位緩解持續(xù)時間為16.6個月；在采用RAPNO低級別膠質(zhì)瘤評估標(biāo)準(zhǔn)（RAPNO-LGG）評估時，Ojemda的緩解率為51%，中位緩解持續(xù)時間為13.8個月；在采用RANO低級別膠質(zhì)瘤評估標(biāo)準(zhǔn)（RANO-LGG）評估時，Ojemda的緩解率為53%，中位緩解持續(xù)時間為14.4個月[2]。

▲圖源：創(chuàng)客貼

獲批于腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的BRAF抑制劑

MAPK通路失調(diào)已被證明發(fā)生在許多癌癥類型中，并且它是癌癥中常見的突變致癌通路之一，而RAF蛋白則是MAPK通路中關(guān)鍵的激酶。在兒童低級別腦膠質(zhì)瘤患者中，BRAF基因融合是常見的癌癥驅(qū)動因素。

FDA已批準(zhǔn)3種BRAF抑制劑（vemurafenib、dabrafenib和encorafenib）用于治療某些攜帶BRAF V600E或V600K突變的實體瘤，但尚未有BRAF抑制劑獲批用于單藥治療腦膠質(zhì)瘤。

2023年，兒童低級別腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域迎來頭款BRAF抑制劑組合治療：BRAF抑制劑Tafinlar（dabrafenib，達(dá)拉非尼）+MEK抑制劑Mekinist（trametinib，曲美替尼）。

2023年3月，美國FDA批準(zhǔn)BRAF抑制劑Tafinlar（dabrafenib，達(dá)拉非尼）+MEK抑制劑Mekinist（trametinib，曲美替尼）的組合治療，用于治療1歲及以上需要全身治療的BRAF V600E突變的低級別膠質(zhì)瘤（LGG）兒童患者；FDA還批準(zhǔn)了Tafinlar和Mekinist的液體制劑。

這標(biāo)志著BRAF/MEK 抑制劑率先在小至一歲患者中應(yīng)用，也使得Tafinlar+Mekinist成為率先獲批用于治療BRAF V600E LGG兒童患者的聯(lián)合靶向治療[3]。

▲圖源：參考來源[3]

FDA 批準(zhǔn) Tafinlar + Mekinist 是基于 II/III 期 TADPOLE 試驗 (NCT02684058) 的結(jié)果。研究顯示，Tafinlar/Mekinist與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，顯著提高了攜帶BRAF V600變異的兒童低級別膠質(zhì)瘤（LGG）患者的總緩解率，并降低患者疾病進展或死亡風(fēng)險，有望為低級別膠質(zhì)瘤患兒提供新的治療標(biāo)準(zhǔn)。

具體數(shù)據(jù)為：Tafinlar/Mekinist治療低級別腦膠質(zhì)瘤的總緩解率為47%，而對照組僅為11%；Tafinlar/Mekinist組的中位無進展生存期（PFS）為20.1個月，而對照組僅為7.4個月，延長無進展生存期近三倍；采用Tafinlar/Mekinist治療的患者腫瘤縮小或疾病穩(wěn)定的概率為86%，而對照組僅為46%，近乎成倍增長。

除此之外，還有不少藥物正在研究中，有望為更多腦膠質(zhì)瘤兒童患者帶來更好的預(yù)后效果。

總而言之，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的新藥和新技術(shù)獲批于兒童腦膠質(zhì)瘤治療領(lǐng)域，包括靶向治療、質(zhì)子治療等在內(nèi)的先進治療方案為患兒帶來了更多治療選擇，提高了患兒治療的效果。

參考來源：

[1]FDA grants accelerated approval to tovorafenib for patients with relapsed or refractory BRAF-altered pediatric low-grade glioma | FDA

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tovorafenib-patients-relapsed-or-refractory-braf-altered-pediatric

[2]Day One Announces Updated FIREFLY-1 Data for Tovorafenib and Completion of Rolling NDA Submission to FDA for Relapsed or Progressive Pediatric Low-Grade Glioma (pLGG) | Day One Biopharmaceuticals, Inc.

https://ir.dayonebio.com/news-releases/news-release-details/day-one-announces-updated-firefly-1-data-tovorafenib-and

[3]Novartis Tafinlar + Mekinist approved by FDA for pediatric

https://www.globenewswire.com/news-release/2023/03/16/2629247/0/en/Novartis-Tafinlar-Mekinist-approved-by-FDA-for-pediatric-patients-with-BRAF-V600E-low-grade-glioma-the-most-common-pediatric-brain-cancer.html

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