日本美國免疫聯(lián)合治療肝癌晚期效果如何？近年來，隨著免疫抑制劑的出現(xiàn)，晚期肝癌治療的選擇不斷增多，生存期也在穩(wěn)步增長。本文將對國際治療肝癌晚期的免疫聯(lián)合方案及效果進行介紹。

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　　▲圖源：創(chuàng)客貼

一、美國免疫治療強勢出擊，延長生存期

　　2017年9月，基于CHECKMATE-040的結(jié)果，美國FDA加速批準了納武利尤單抗(Opdivo，nivolumab)用于經(jīng)索拉非尼經(jīng)治療后進展或不耐受的肝細胞癌患者，這是肝癌治療領(lǐng)域率先獲批的PD-1抑制劑，拉開了肝癌免疫治療的序幕[1]。

　　隨后一系列研究證實，免疫治療在肝癌的二線治療領(lǐng)域顯現(xiàn)出重要作用，顯著延長了肝癌患者的生存期。

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　　KEYNOTE-224研究結(jié)果顯示，晚期肝癌患者經(jīng)帕博利珠單抗(Keytruda)治療后，44%的患者疾病穩(wěn)定[2]。

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　　2020年公布的另一項研究數(shù)據(jù)顯示，采用卡瑞利珠單抗(camrelizumab)治療晚期肝癌的6 個月時的總生存率為74.4%，中位生存期可達14.9個月[3]。

　　但免疫單藥治療在晚期肝癌一線治療領(lǐng)域的表現(xiàn)卻并不突出。

　　基于此，研究人員將目光放到了免疫聯(lián)合治療上。

二、免疫聯(lián)合治療成為晚期肝癌一線治療曙光

　　截止到目前，免疫治療+抗血管生成藥物，雙免疫治療等聯(lián)合方案已經(jīng)成為晚期肝癌一線治療的大勢所趨，為晚期肝癌患者帶來了長久的生存。

1、Tecentriq+Avastin組合治療：提高1年生存率12.6%

　　2020年5月，Avastin(安維汀，通用名：bevacizumab，貝伐單抗)聯(lián)合PD-L1藥物Tecentriq(特善奇，通用名：atezolizumab，阿特珠單抗)的組合治療被美國FDA批準應(yīng)用于臨床。目前，A+T的組合方案已成為晚期肝癌的標準一線治療。

　　IMBrave150研究結(jié)果顯示，PD-L1藥物Tecentriq聯(lián)合靶向藥Avastin(T+A)的組合治療可以顯著改善晚期肝癌患者的預(yù)后效果，與對照組相比，可將患者死亡風險降低42%、一年生存率提高12.6%，疾病無進展生存期延長1.58倍[4]。

　　▲總生存率和無進展生存率分析，圖源：nejm

　　2022年發(fā)表在《Journal of Clinical Oncology》中的研究指出，“T+A”組合治療仍然是迄今為止報告的更有效的晚期肝癌一線治療方案[5]。

2、Imjudo+Imfinzi：顯著延長生存期

　　2022年10月，抗CTLA-4抗體Imjudo(tremelimumab)已經(jīng)獲得美國FDA批準，與抗PD-L1抗體Imfinzi(durvalumab)聯(lián)用，一線治療不可切除的肝細胞癌患者，成為肝癌治療領(lǐng)域的重要選擇!

　　研究結(jié)果顯示，與對照組相比，接受雙免疫治療的肝細胞癌患者死亡風險降低了22%;中位總生存期顯著延長(16.4個月 vs 13.8個月);客觀緩解率增長近4倍(20.1% vs 5.1%)。且約31%的肝細胞癌患者在接受雙免疫治療的3年后仍然存活(對照組為20%)。

3、Cabometyx+Atezolizumab：生存期延長超1.6倍

　　2022年發(fā)表在《THE LANCET ONCOLOGY》的一項研究(COSMIC-312研究)證實，靶向藥Cabometyx(卡博替尼)與抗PD-L1藥物Atezolizumab(阿替利珠單抗)聯(lián)合用藥方案(C+A)治療晚期肝細胞癌效果顯著，提高生存期超1.6倍!

　　▲圖源：參考來源[7]

　　研究結(jié)果顯示，Cabometyx+Atezolizumab或可提高晚期肝癌治療的效果，具體數(shù)據(jù)為，聯(lián)合治療組的中位無進展生存期為6.8個月，而索拉非尼組為4.2個月。

4、Opdivo+Lenvima：總生存期超2年

　　2022 年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會中，研究人員公布了IMMUNIB 試驗的臨床數(shù)據(jù)，該研究評估了納武利尤單抗(Opdivo，nivolumab)聯(lián)合樂伐替尼 (Lenvima)治療晚期肝癌的效果。

　　研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合樂伐替尼的方案一線治療晚期肝癌的緩解率(ORR)為28%;中位無進展生存期為9.0個月;中位總生存期為27.1個月。

5、Rivoceranib+Camrelizumab：生存期顯著延長

　　近日，發(fā)表在國際醫(yī)學期刊《柳葉刀》上的研究公布了小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)Rivoceranib與PD-1抑制劑camrelizumab組合作為不可切除肝細胞癌(uHCC)一線方案的3期試驗積極結(jié)果。

　　研究結(jié)果顯示，與標準治療索拉非尼(sorafenib)相比，Rivoceranib+Camrelizumab組合方案延長了總生存期(OS)和無進展生存期(PFS)。

　　具體數(shù)據(jù)為，聯(lián)合治療組的中位無進展生存期為5.6個月，對照組僅為3.8個月;聯(lián)合治療組的中位總生存期為22.1個月，對照組僅為15.2個月。

　　▲圖源：參考來源[9]

　　總而言之，免疫治療的出現(xiàn)改變了晚期肝癌治療的格局，顯著延長了肝癌患者的生存期。

　　但需要注意的是，肝癌的治療選擇需要由專業(yè)的醫(yī)師根據(jù)肝癌患者的病情進行評估。因此，肝癌患者應(yīng)尋找專業(yè)、權(quán)威的肝癌治療專家進行診治，并積極與專家進行溝通，找到合適的治療方案。

　　目前，日本治療肝癌的效果十分顯著，總體5年生存率達到38.1%(我國肝癌5年生存率為12.1%)[10,11]。

　　根據(jù)2021年日本經(jīng)濟新聞?wù){(diào)查的數(shù)據(jù)，日本順天堂大學附屬順天堂醫(yī)院是日本肝癌生存率一位的醫(yī)院，無論是早期還是中晚期肝癌患者的生存率都遠超日本平均水平。在靶向及免疫治療等領(lǐng)域，順天堂醫(yī)院擁有靶向治療肝癌的病例數(shù)一位的傲人成績，改善了無數(shù)肝癌患者的預(yù)后[12]。

　　厚樸方舟作為國內(nèi)知名海外醫(yī)療服務(wù)機構(gòu)，與日本順天堂大學附屬順天堂醫(yī)院在內(nèi)的肝癌治療權(quán)威醫(yī)院有著深入的合作關(guān)系，可以為肝癌患者提供遠程會診及一站式出國看病服務(wù)，幫助患者找到理想的治療方案，提高患者的預(yù)后。如希望了解更多肝癌治療內(nèi)容，或有意向?qū)で蟾线m、有效的治療方案的，可以直接在線聯(lián)系醫(yī)學顧問或撥打免費熱線400-086-8008聯(lián)系我們。

參考來源：

[1]Cappuyns S, Corbett V, Yarchoan M, Finn RS, Llovet JM. Critical Appraisal of Guideline Recommendations on Systemic Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Review. JAMA Oncol. 2023 Aug 3. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.2677. Epub ahead of print. PMID: 37535375.

[2]Zhu AX, Finn RS, Edeline J, Cattan S, Ogasawara S, Palmer D, Verslype C, Zagonel V, Fartoux L, Vogel A, Sarker D, Verset G, Chan SL, Knox J, Daniele B, Webber AL, Ebbinghaus SW, Ma J, Siegel AB, Cheng AL, Kudo M; KEYNOTE-224 investigators. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):940-952. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30351-6. Epub 2018 Jun 3. Erratum in: Lancet Oncol. 2018 Sep;19(9):e440. PMID: 29875066.

[3]Qin S, Ren Z, Meng Z, Chen Z, Chai X, Xiong J, Bai Y, Yang L, Zhu H, Fang W, Lin X, Chen X, Li E, Wang L, Chen C, Zou J. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):571-580. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30011-5. Epub 2020 Feb 26. PMID: 32112738.

[4]Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular CarcinomaRichard S. Finn, M.D., Shukui Qin, M.D., Masafumi Ikeda, M.D., Peter R. Galle, M.D., Michel Ducreux, M.D., Tae-You Kim, M.D., Masatoshi Kudo, M.D., Valeriy Breder, M.D., Philippe Merle, M.D., Ahmed O. Kaseb, M.D., Daneng Li, M.D., Wendy Verret, Ph.D., et al., for the IMbrave150 Investigators*

[5]Bejjani AC, Finn RS. Hepatocellular Carcinoma: Pick the Winner-Tyrosine Kinase Inhibitor Versus Immuno-oncology Agent-Based Combinations. J Clin Oncol. 2022 Jun 1:JCO2102605. doi: 10.1200/JCO.21.02605. Epub ahead of print. PMID: 35649192.

[6]FDA approves tremelimumab in combination with durvalumab for unresectable hepatocellular carcinoma | FDA

[7]Kelley RK, Rimassa L, Cheng AL, Kaseb A, Qin S, Zhu AX, Chan SL, Melkadze T, Sukeepaisarnjaroen W, Breder V, Verset G, Gane E, Borbath I, Rangel JDG, Ryoo BY, Makharadze T, Merle P, Benzaghou F, Banerjee K, Hazra S, Fawcett J, Yau T. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul 4:S1470-2045(22)00326-6. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00326-6. Epub ahead of print. PMID: 35798016.

[8]IMMUNIB trial (AIO-HEP-0218/ass): A single-arm, phase II study evaluating safety and efficacy of immunotherapy nivolumab in combination with lenvatinib in advanced-stage hepatocellular carcinoma (HCC). | Journal of Clinical Oncology

[9]Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study - The Lancet

[10]Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.

[11]日本國立癌癥研究中心

[12]肝臓がん生存率で全國トップでした(日経実力病院調(diào)査) | 取材記事 | 順天堂大學畫像診斷?治療學 醫(yī)局ブログ

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