在美國(guó)300萬多乳腺癌患者當(dāng)中，大約10%的人攜帶一種遺傳性的BRCA1基因突變。在健康中，這個(gè)基因負(fù)責(zé)抑制腫瘤。在疾病中，這個(gè)基因發(fā)生嚴(yán)重差錯(cuò)。

據(jù)海外醫(yī)療領(lǐng)導(dǎo)品牌厚樸方舟消息，近日，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)弗吉尼亞理工學(xué)院凱利里昂研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞能夠觸發(fā)腫瘤抑制性的BRCA1蛋白自我摧毀。弗吉尼亞理工學(xué)院凱利里昂研究所助理教授Deborah Kelly說，“存在不同的機(jī)制能夠修復(fù)DNA損傷。作為一種腫瘤抑制蛋白，乳腺癌易感性蛋白BRCA1具有一種令人關(guān)注的修復(fù)DNA損傷的能力。不幸的是，當(dāng)BRCA1發(fā)生突變時(shí)，它修復(fù)DNA的能力顯著下降，因而細(xì)胞更可能發(fā)生癌變?！?/p>

科學(xué)家們已知這些突變會(huì)促進(jìn)癌癥產(chǎn)生，但是他們并不確切地知道BRCA1如何發(fā)生突變，或者這些突變?nèi)绾巫柚惯@種蛋白參與DNA修復(fù)。

Kelly和她的團(tuán)隊(duì)著重關(guān)注一種非常流行的BRCA1突變以便理解這種突變?cè)斐傻慕Y(jié)構(gòu)變化和功能上的影響。利用分子成像和生化工具，他們研究了人乳腺癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)生突變的BRCA1蛋白在細(xì)胞內(nèi)的應(yīng)激性氧化條件下會(huì)被摧毀。這種發(fā)生突變的蛋白不能夠正確地修復(fù)遭受損傷的DNA。

Kelly說，“我們采用的系統(tǒng)模擬因雌激素不正確地降解而導(dǎo)致的一連串事件，產(chǎn)生活性氧分子。這種活性氧能夠修飾DNA和蛋白，從而促進(jìn)癌癥產(chǎn)生?！?/p>

健康的細(xì)胞能夠利用修復(fù)蛋白控制活性氧(也被稱作自由基)造成的損傷。Kelly和她的團(tuán)隊(duì)觀察到典型的BRCA1蛋白保持相對(duì)穩(wěn)定，但是發(fā)生突變的BRCA1蛋白在數(shù)量上顯著下降。

根據(jù)Kelly的說法，細(xì)胞給這種發(fā)生突變的BRCA1蛋白標(biāo)記上泛素分子。細(xì)胞隨后破壞這些標(biāo)記上泛素的BRCA1蛋白，從而導(dǎo)致它們修復(fù)DNA損傷的能力下降。

Kelly和她的團(tuán)隊(duì)并不是初次鑒定出這種泛素化，但是他們是初次認(rèn)識(shí)到當(dāng)對(duì)這種BRCA1突變作出反應(yīng)時(shí)，這種過程增加了。他們猜測(cè)這種BRCA1突變導(dǎo)致少量的錯(cuò)誤折疊，從而允許更多的泛素附著到這種蛋白上。

Kelly說，“一些泛素修飾實(shí)際上增強(qiáng)蛋白的功能，但是在這項(xiàng)研究中，經(jīng)過泛素修飾的蛋白將會(huì)被摧毀。相比于未發(fā)生突變的BRCA1蛋白，這種泛素化過程顯著地促進(jìn)發(fā)生突變的BRCA1蛋白遭受破壞。它的水平下降到足夠低以至于它協(xié)助維持基因組穩(wěn)定性的能力受到破壞?！?/p>

根據(jù)Kelly的說法，這種泛素化過程已是一種潛在的治療靶標(biāo)。在理論上，人們可能利用酶阻斷或移除泛素，從而允許細(xì)胞潛在地增強(qiáng)或恢復(fù)BRCA1的腫瘤抑制功能。

Kelly說，“我們證實(shí)蛋白水平、基因突變和蛋白產(chǎn)生后的化學(xué)變化，即翻譯后修飾，特別是泛素化，能夠影響B(tài)RCA1在乳腺癌細(xì)胞中的功能狀態(tài)?！?/p>

Kelly實(shí)驗(yàn)室當(dāng)前的實(shí)驗(yàn)涉及利用高分辨率冷凍電子顯微鏡技能解析健康的和發(fā)生突變的BRCA1蛋白的三維結(jié)構(gòu)。

這種信息可能有助科學(xué)家們更加充分地理解基于BRCA1蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生的變化，一些攜帶BRCA1突變的人在多大程度上比其他人更容易患上癌癥。

來源：生物谷

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