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【本文為疾病百科知識(shí),僅供閱讀】 2019-08-09 作者:厚樸方舟
日本藥企安斯泰來近日宣布,評(píng)估fezolinetant用于絕經(jīng)后女性治療中度至重度血管舒縮癥狀(VMS,如更年期相關(guān)的潮熱和盜汗)關(guān)鍵性III期臨床研究SKYLIGHT 1已啟動(dòng)初例患者給藥。
血管舒縮癥狀是由體溫調(diào)節(jié)失去控制引起的。大腦中的體溫調(diào)節(jié)中心由Kisspeptin(親吻素)/神經(jīng)激肽B(NKB)/強(qiáng)啡肽(KNDy)神經(jīng)元支配。KNDy神經(jīng)元的活動(dòng)受神經(jīng)激肽3受體(NK3R)的激活刺激、受雌激素負(fù)反饋抑制。更年期雌激素水平的下降會(huì)擾亂這種平衡,導(dǎo)致VMS。
Fezolinetant是一種選擇性神經(jīng)激肽-3受體(NK3R)拮抗劑,目前正開發(fā)作為一種口服、非激素類治療方法,用于更年期相關(guān)血管舒縮癥的治療。Fezolinetant的作用機(jī)制是通過阻斷NKB信號(hào)傳導(dǎo),使KNDy神經(jīng)元活動(dòng)正常化,從而調(diào)節(jié)體溫調(diào)節(jié)中樞,降低潮熱發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。
圖片來源:chemsrc.com
Fezolinetant由比利時(shí)生物技能公司Ogeda研制,安斯泰來于2017年5月以8億歐元將Ogeda收購。這項(xiàng)交易是由一項(xiàng)IIa期臨床研究結(jié)果所推動(dòng),在該項(xiàng)研究中,治療12周后,fezolinetant將更年期相關(guān)血管舒縮癥較常見的癥狀——潮熱顯著降低了93%,安慰劑組降低54%。此外,在同一時(shí)間點(diǎn),fezolinetant將潮熱嚴(yán)重程度降低了70%,安慰劑組降低23%。
今年3月,安斯泰來在內(nèi)分泌學(xué)會(huì)年度會(huì)議上進(jìn)一步公布了fezolinetant IIb期研究的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量范圍控制研究。入組患者為每周經(jīng)歷至少50次中度至重度潮熱的40-65歲絕經(jīng)后女性。研究中,共356例患者隨機(jī)分配至任一劑量組:安慰劑;或fezolinetant 15mg、30mg、60mg、90mg,每日兩次(BID);或fezolinetant 30mg、60mg、120mg,每日一次(QD)。
結(jié)果顯示,大多數(shù)試驗(yàn)組同時(shí)在第4周和第12周,VMS發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的平均下降達(dá)到了美國FDA介紹的4個(gè)共同主要終點(diǎn)。在第4周和第12周,與安慰劑組相比,大多數(shù)fezolinetant治療組中度至重度VMS發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度的平均變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。該結(jié)果在整個(gè)12周治療期內(nèi)保持不變,但一旦停止治療,平均變化就會(huì)恢復(fù)至基線水平。
具體數(shù)據(jù)為:與安慰劑相比,fezolinetant顯著降低了VMS的發(fā)生頻率(第4周時(shí):BID劑量組和QD劑量組與基線相比VMS每日頻率平均降低1.9-3.5次、2.5-3.0次;第12周時(shí):BID劑量組和QD劑量組與基線相比VMS每日頻率平均降低1.8-2.6次、2.1-2.6次)。到第12周時(shí)與基線比較,BID劑量組VMS發(fā)生頻率降低74.3%-86.9%,QD劑量組降低75.1%-77.9%,安慰劑組降低55%。
此外,與安慰劑相比,fezolinetant有效緩解了VMS嚴(yán)重程度(第4周時(shí):BID劑量組和QD劑量組VMS嚴(yán)重程度平均每日變化為:-0.5至-1.0、-0.4至-0.7;第12周時(shí),BID劑量組和QD劑量組VMS嚴(yán)重程度平均每日變化為-0.3至-0.6、-0.2至-0.5)。不受威脅性方面,總體治療出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率在各組間相似,大多為輕度或中度,沒有死亡或治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件報(bào)告。
據(jù)報(bào)道,在全球范圍內(nèi),約有57%的40歲-64歲女性出現(xiàn)潮熱和盜汗的癥狀。VMS極大影響女性睡眠和生活,會(huì)導(dǎo)致焦慮、易怒、工作效率降低和抑郁。目前,VMS的介紹治療方法為激素治療方法,同時(shí)結(jié)合其他治療方法,如選擇性血清素再攝取抑制劑抗抑郁藥和非處方藥,這些藥物的使用需要在不受威脅性和有效性之間進(jìn)行權(quán)衡。尤其是激素治療方法,往往不被考慮,因?yàn)檫@類治療方法已知會(huì)導(dǎo)致乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)的略微增加。
今年早些時(shí)候,安斯泰來估計(jì),一種非激素類VMS藥物的市場潛力可能高達(dá)10億美元,并且在未來幾年可能隨著全球人口老齡化而增長。除了該公司,也有其他公司正在NK3R拮抗劑,如KaNDy公司的NT-814和Millendo公司的MLE4901。其中,NT-814對(duì)NK1和NK3受體均有活性,意味著該藥可能解決其他更年期癥狀,包括睡眠和情緒障礙。屆時(shí),日本治療更年期或具有更大優(yōu)勢。
除了VMS,安斯泰來也計(jì)劃開發(fā)fezolinetant治療子宮肌瘤,在這方面,艾伯維較近向美國FDA提交了口服非肽小分子促性腺激素釋放激素(GnRH)受體拮抗劑Orilissa治療子宮肌瘤相關(guān)月經(jīng)過多的補(bǔ)充申請。
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