2019年1月8日，日本PMDA批準Relugolix用于改善子宮肌瘤引發(fā)的月經(jīng)過多、下腹痛、腰痛和貧血等癥狀。這是日本PMDA初次批準用于治療子宮肌瘤的促性腺激素釋放激素受體拮抗劑類藥物。小編利用藥渡數(shù)據(jù)庫梳理了GnRH靶點藥物全球競爭格局，供大家參考。

1、Relugolix概述

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圖1. Relugolix結(jié)構(gòu)式 （數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

2019年1月8日，由武田研發(fā)的Relugolix獲得PMDA批準在日本上市，商品名為Relumina?（口服片劑，每片含40 mg Relugolix），用于改善子宮肌瘤引起的下列癥狀：月經(jīng)過多、下腹痛、腰痛和貧血。除用于治療子宮肌瘤外，該藥正在多個國家開展子宮內(nèi)膜異位癥引起的疼痛以及前列腺癌等適應(yīng)癥的臨床III期試驗。

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圖2.Relugolix基本信息 （數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫）

Relugolix于2008年1月在日本開展子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥引起的相關(guān)疼痛臨床I期試驗，到較終于2019年1月8日經(jīng)PMDA獲批上市歷時11年。該藥較初由武田研發(fā)，Myovant Sciences（Roivant和武田組建的公司）于2016年6月獲得除日本和其他亞洲國家在外的全球僅此一家授權(quán)。2018年5月，ASKA Pharmaceutical獲得武田授權(quán)在日本僅此一家開發(fā)和商業(yè)化Relugolix的權(quán)利。具體里程碑事件如圖3所示。

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圖3.Relugolix藥物研發(fā)里程碑事件 (數(shù)據(jù)來源：藥渡整理)

Relugolix片于2018年4月11日在中國申請臨床，2018年7月6日獲批臨床，2018年12月10日在中國開展Relugolix治療晚期前列腺癌的臨床IIII期試驗。

2、GnRH靶點介紹

自然界中所有的GnRH十肽都是高度保守序列，長度、氨基末端（pGlu-His-Trp-Ser）和羧基末端（Pro-Gly-NH2）基本一致。GnRH作為下丘腦-垂體-卵巢軸的關(guān)鍵因子與性腺功能有密切關(guān)系。下丘腦可以周期性向垂體發(fā)送脈沖式GnRH信號，而且只有脈沖式的GnRH釋放才能引起促性腺激素的合成和分泌。持續(xù)性的GnRH用藥會麻痹腦垂體而抑制LH的釋放[1]。GnRH靶點藥物按作用機制分為GnRH激動劑和GnRH拮抗劑，具體如表1所示。

表1.GnRH激動劑和GnRH拮抗劑作用機制及特點匯總表

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來源：藥渡整理

3、治療子宮肌瘤的GnRH靶點上市及在研藥物

表2.作用于GnRH靶點治療子宮肌瘤上市藥物統(tǒng)計表

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數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

Relugolix是口服非肽類活性的GnRH拮抗劑。在日本開展一項隨機、雙盲、Relugolix對比亮丙瑞林非劣效性臨床III期試驗。主要治療終點即在給藥后6周至12周，月經(jīng)失血評估總分數(shù)低于10的患者病例數(shù)比例。Relugolix治療組和亮丙瑞林治療組中出血量明顯減少的患者比例相近（82.2% Vs. 83.1%），試驗結(jié)果證明Relugolix非劣效于亮丙瑞林。Relugolix對照安慰劑，能顯著減輕子宮肌瘤引起的疼痛（NRS評分大值≤1分患者比例，Relugolix組與安慰劑組相比，56.1% Vs. 3.1%）。

該藥主要不良反應(yīng)包括潮熱、子宮不規(guī)則出血、月經(jīng)過多、頭痛、多汗等。有小于1%患者由于雌激素降低作用出現(xiàn)絕經(jīng)期抑郁癥。相比于GnRH激動劑均為注射劑，Relugolix為口服片劑，患者用藥方便，作為GnRH拮抗劑不發(fā)生“flare-up”效應(yīng)。具有靈活性，可應(yīng)用于月經(jīng)周期的任何階段，具有抑制垂體促性腺激素的釋放，起效快、作用時間短，停藥后垂體功能可迅速恢復(fù)等特點，與GnRH激動劑相比優(yōu)勢顯著。

GnRH激動劑在治療子宮肌瘤中可縮小肌瘤體積及子宮體積，效果顯著?；颊咧委熀笸唇?jīng)、非經(jīng)期下腹痛和壓迫癥狀等均可迅速緩解。治療3個月時子宮體積較前平均縮小約50%，閉經(jīng)率達到95%以上，90%以上的患者血清雌二醇達到去勢水平[2]。GnRH激動劑相對價格較高，超70%的患者出現(xiàn)低雌激素血癥有關(guān)癥狀，用藥患者提前出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀，如潮熱、出汗、煩躁、失眠、情緒不穩(wěn)定、性欲減退、關(guān)節(jié)疼痛及骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。

亮丙瑞林更溫和下調(diào)下丘腦-垂體-卵巢軸功能，逐漸降低激素水平，與曲普瑞林相比耐受性更好，絕經(jīng)期癥狀發(fā)生比例更低[3]。

表3.作用于GnRH靶點治療子宮肌瘤臨床在研藥物統(tǒng)計表

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數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

Elagolix和Linzagolix均為口服非肽類GnRH拮抗劑，用于改善子宮肌瘤引起的出血過多等均處于臨床III期試驗。2017年7月4日，艾伯維公布Elagolix臨床IIb試驗結(jié)果，治療6個月達到主要治療終點，明顯降低重度月經(jīng)出血量。表明Elagolix顯著減少患有子宮肌瘤患者的嚴重月經(jīng)出血癥狀。兩款藥物均優(yōu)先子宮內(nèi)膜異位癥引起疼痛申請上市后擴大子宮肌瘤適應(yīng)癥的開發(fā)策略。

4、治療子宮內(nèi)膜異位癥的GnRH靶點上市及在研藥物

表4.作用于GnRH靶點治療子宮內(nèi)膜異位癥的上市藥物統(tǒng)計表

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數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

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GnRH靶點藥物可作為治療子宮內(nèi)膜異位癥引起的月經(jīng)疼痛的二線治療藥物。

GnRH激動劑可下調(diào)垂體功能，造成暫時性藥物去勢及體內(nèi)低雌激素狀態(tài)。也可在外周與GnRH激動劑受體結(jié)合抑制在位和異位內(nèi)膜細胞的活性。不良反應(yīng)主要是低雌激素血癥引起的圍絕經(jīng)期癥狀。

2018年7月23日，F(xiàn)DA批準Elagolix用于治療子宮內(nèi)膜異位癥引起的中度至重度疼痛。Elagolix是 口服非肽類活性GnRH拮抗劑，臨床III期試驗（Elaris EM-I和Elaris EM-II試驗）結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥能顯著緩解經(jīng)期每日盆腔疼痛、非經(jīng)期盆腔疼痛、性交痛等3種類型的子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛且耐受性良好。Elagolix的不良反應(yīng)與肽類GnRH激動劑和GnRH拮抗劑相似，包括潮熱、頭痛、骨密度影響程度較低等，屬于輕、中度不良反應(yīng)。

相比于GnRH激動劑，Elagolix具有較高的口服生物利用度，避免了注射引起的疼痛和過敏反應(yīng)，增加患者依從性。與醋酸甲羥孕酮相比，Elagolix可減少突破性出血的困擾，停藥后患者可立刻恢復(fù)月經(jīng)周期，適合計劃懷孕的女性。

表5.作用于GnRH靶點治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床在研藥物統(tǒng)計表

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數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

2015年11月，Kissei Pharmaceuticals授權(quán)ObsEva該藥除亞洲地區(qū)的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。藥物由Kissei Pharmaceuticlas提供，雙方平行開發(fā)該藥物。Linzagolix的臨床IIb期（EDELWEISS試驗）試驗結(jié)果表明，Linzagolix可明顯減少子宮內(nèi)膜異位癥患者的盆腔疼痛達到主要治療終點。2019年5月，ObsEva宣布啟動臨床III期試驗（EDELWEISS 2試驗，NCT03986944）用于評價Linzagolix（75 mg/d或200 mg/d, 治療周期3個月）聯(lián)合反向添加方案對比安慰劑治療中度至重度子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)疼痛。ObsEva計劃于明年向FDA提交Linzagolix治療子宮內(nèi)膜異位癥的新藥上市申請。

SHR7280是恒瑞開發(fā)的1類新藥，該藥為國內(nèi)初款自主研發(fā)的口服非肽類GnRH拮抗劑，其核心化合物中國授權(quán)專利應(yīng)為CN104884457B，為吡唑并嘧啶酮類或吡咯并三嗪酮類衍生物。2018年4月16日獲批臨床，2018年8月30日開展子宮內(nèi)膜異位癥臨床I期試驗。恒瑞在該靶點藥物開發(fā)緊跟國際前沿。

5、治療前列腺癌的GnRH靶點上市及在研藥物

表6.作用于GnRH靶點治療前列腺癌的上市藥物統(tǒng)計表

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數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

前列腺癌是一種雄激素依賴的惡性腫瘤，對于不適合根治性切除患者選擇的治療方法是內(nèi)分泌治療，包括GnRH激動劑和GnRH拮抗劑藥物治療。

GnRH拮抗劑能直接、快速抑制垂體性腺軸，從而抑制腫瘤細胞生長。阿巴瑞克和地加瑞克均為肽類GnRH拮抗劑。阿巴瑞克是 被美國FDA批準治療前列腺癌的GnRH拮抗劑，由于組胺釋放引起的全身變態(tài)過敏感應(yīng)的嚴重不良反應(yīng)，該藥物在上市1年后撤市。為提高與GnRH受體結(jié)合親和力和生物利用度以及抵御酶降解的穩(wěn)定性而延長半衰期，輝凌公司開發(fā)了地加瑞克，其具有長效和弱組胺釋放特性，批準治療激素敏感型晚期前列腺癌。

表7.作用于GnRH靶點治療前列腺癌臨床在研藥物統(tǒng)計表

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數(shù)據(jù)來源：藥渡數(shù)據(jù)庫

目前僅有Relugolix和Ozarelix開發(fā)前列腺癌適應(yīng)癥，Ozarelix為第四代肽類GnRH拮抗劑處于II期臨床試驗階段。

除子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和前列腺癌適應(yīng)癥外，GnRH激動劑還可用于輔助生殖、異常子宮出血、性早熟、不孕癥、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、卵巢癌、乳腺癌等。GnRH拮抗劑還用于治療輔助生殖、預(yù)防促黃體生成素高峰過早出現(xiàn)，控制卵巢刺激，代表性上市藥物如加尼瑞克、西曲瑞克。

6、GnRH靶點上市藥物全球市場

GnRH靶點上市藥物全球市場容量呈現(xiàn)穩(wěn)步增長的趨勢，2018年GnRH激動劑和拮抗劑全球市場銷售總額達到44億美元，排名前三甲為GnRH激動劑亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，分別占市場份額的56.6%、17.2%和12.2%。肽類GnRH拮抗劑上市藥物西曲瑞克、地加瑞克和加尼瑞克全球市場銷售額維持在1.4-1.5億美元。隨著Elagolix和Relugolix相繼獲批上市且不斷擴展其適應(yīng)癥，GnRH靶點藥物將重新劃分市場格局，口服非肽類GnRH拮抗劑有望搶占GnRH激動劑的市場份額。

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圖4.2018年GnRH靶點藥物全球市場銷售額 （數(shù)據(jù)來源：IMS數(shù)據(jù)庫）

7、藥渡觀點

GnRH靶點藥物包括GnRH激動劑、肽類GnRH拮抗劑和口服非肽類GnRH拮抗劑。與GnRH激動劑相比，GnRH拮抗劑不發(fā)生“flare-up”效應(yīng)。具有靈活性，可應(yīng)用于月經(jīng)周期的任何階段，抑制垂體促性腺激素的釋放，起效快、作用時間短，停藥后垂體功能可迅速恢復(fù)，抑制作用具有劑量依賴性。

口服非肽類GnRH拮抗劑具有口服生物利用度高、避免注射引起的疼痛感和過敏反應(yīng)，用藥方便，增加了患者依從性，同時避免肽類GnRH拮抗劑引起過敏反應(yīng)?？诜请念怗nRH拮抗劑是該類靶點開發(fā)的熱點和發(fā)展趨勢。

目前GnRH靶點藥物主要開發(fā)子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、前列腺癌等適應(yīng)癥，其他可開發(fā)的適應(yīng)癥包括輔助生殖、異常子宮出血、性早熟、不孕癥、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰、卵巢癌、乳腺癌、預(yù)防促黃體生成素高峰過早出現(xiàn)控制卵巢刺激等。

由于GnRH靶點藥物全球市場容量處于穩(wěn)步小幅增長趨勢，且GnRH激動劑亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林為醫(yī)生熟知品種，且均開發(fā)出長效劑型，較難更改醫(yī)生處方習(xí)慣。因此，藥廠開發(fā)臨床在研品種較少，熱情不高。

隨著Elagolix和Relugolix相繼獲批上市，利用口服片劑的優(yōu)勢、自身藥物作用機制特點以及與GnRH激動劑相似的效果，有望打破現(xiàn)有市場格局，非肽類GnRH拮抗劑將逐步搶占GnRH激動劑市場份額。除以上兩款藥物外，Kissei Pharmaceuticals/ObsEve開發(fā)的Linzagolix計劃在2020年以子宮內(nèi)膜異位癥向FDA提交上市申請，后續(xù)將進一步擴大口服非肽類GnRH拮抗劑市場份額。

恒瑞的SHR7280是國內(nèi)初款自主研發(fā)的口服非肽類GnRH拮抗劑，目前處于臨床I期，開展子宮內(nèi)膜異位癥適應(yīng)癥，緊跟國際前沿。

從總體上分析，GnRH靶點藥物市場銷售仍然以GnRH激動劑為主，如亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲譜瑞林，尤其是亮丙瑞林占據(jù)總體市場銷售的半壁江山。隨著口服非肽類GnRH拮抗劑的相繼上市，有望搶占GnRH激動劑市場份額，打破現(xiàn)有市場格局。

縮略語

GnRH-ant，Gonadotropin-releasing hormonereceptor antagonists,促性腺激素釋放激素受體拮抗劑

LH，Luteinizing hormone，促黃體生成素

FSH，F(xiàn)ollicle-stimulating hormone，卵泡刺激素