日本神戶大學(xué)生物信號(hào)綜合研究中心的上山健彥副教授和齋藤尚亮教授組成的研究小組發(fā)現(xiàn)，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)會(huì)控制與肥胖有關(guān)的皮膚白色脂肪細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞的分化。

今后有望開發(fā)出通過(guò)控制該信號(hào)來(lái)治療肥胖癥的方法，以及通過(guò)對(duì)皮膚進(jìn)行處理來(lái)發(fā)揮藥效的抗肥胖藥。

相關(guān)研究成果已于美國(guó)時(shí)間2019年7月24日發(fā)表在美國(guó)及歐洲皮膚病研究學(xué)會(huì)發(fā)行的學(xué)術(shù)期刊《Journal of Investigative Dermatology》的網(wǎng)絡(luò)版上。

人體內(nèi)的脂肪細(xì)胞有兩種類型，一種是負(fù)責(zé)儲(chǔ)存能量、與肥胖有關(guān)的白色脂肪細(xì)胞，另一種是負(fù)責(zé)消耗能量、具有抗肥胖作用的棕色脂肪細(xì)胞。近年的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚恚咨炯?xì)胞會(huì)變成棕色脂肪細(xì)胞（褐變現(xiàn)象），而將其用于現(xiàn)代病——肥胖癥的治療方法的研究備受期待。

另外，以前有研究發(fā)現(xiàn)了促進(jìn)皮膚（皮下）脂肪細(xì)胞向皮膚（表皮）角質(zhì)形成細(xì)胞分化的信號(hào)。但是對(duì)于從皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞到皮膚脂肪細(xì)胞的逆向信號(hào)，雖然相關(guān)研究者一直認(rèn)為存在，但一直沒(méi)有確切的報(bào)告（圖1）。

圖1：位于表皮與皮膚脂肪層之間的雙向旁分泌分化信號(hào)

研究小組為查清致病原因并開發(fā)治療方法，制作了各種基因操作小鼠。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞中缺少Rac分子的小鼠呈現(xiàn)出了非常薄的皮膚（皮下）脂肪層（參考圖2)。

圖2：表皮特異性Rac分子缺損小鼠呈現(xiàn)出非常薄的皮膚脂肪層

因此，研究小組認(rèn)為存在通過(guò)分泌蛋白促進(jìn)皮膚（表皮）角質(zhì)形成細(xì)胞向皮膚脂肪細(xì)胞分化的信號(hào)。于是對(duì)上述缺陷小鼠的基因進(jìn)行綜合解析，并與野生型（正常）小鼠進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)有6種生長(zhǎng)因子蛋白在缺陷小鼠體內(nèi)明顯減少。

研究小組通過(guò)在前脂肪細(xì)胞中對(duì)這6種生長(zhǎng)因子進(jìn)行處理確認(rèn)了其效果，發(fā)現(xiàn)僅同時(shí)處理BMP2和FGF21會(huì)促進(jìn)向白色脂肪細(xì)胞的分化，而且能抑制向棕色脂肪細(xì)胞的分化（圖1）。

BMP2和FGF21的作用可以用人源皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的培養(yǎng)液代替（也就是說(shuō)，證明人源皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子蛋白與脂肪細(xì)胞的分化有關(guān)）。以前知道FGF21會(huì)促進(jìn)棕色脂肪細(xì)胞的分化，但此次研究發(fā)現(xiàn)，BMP2具有抑制棕色脂肪細(xì)胞分化的作用。這意味著，只要能抑制BMP2，不但可以減少白色脂肪細(xì)胞，還可以誘導(dǎo)棕色脂肪細(xì)胞增加。另外還確認(rèn)，同時(shí)處理BMP2和FGF21會(huì)誘導(dǎo)多能細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，多能細(xì)胞具有促進(jìn)人體皮膚分離成纖維細(xì)胞、即前脂肪細(xì)胞的能力。

此次的研究證明，在與以前的報(bào)告相反的方向（即由表皮角質(zhì)形成細(xì)胞分化皮膚脂肪細(xì)胞），存在基于生長(zhǎng)因子蛋白的旁分泌機(jī)制的分化信號(hào)（基于BMP2和FGF21），由此確認(rèn)，表皮與皮下脂肪細(xì)胞之間存在雙向旁分泌分化信號(hào)。通過(guò)控制從表皮向皮膚及皮下脂肪層分化的信號(hào)，有望改變皮下脂肪細(xì)胞的種類和構(gòu)成。

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