據(jù)NHK5月15日報道，日本中央社會保險醫(yī)療協(xié)議會批準將諾華的CAR-T細胞治療方法方法產(chǎn)品Kymriah于5月22起納入醫(yī)保，定價約3350萬日元(約合人民幣210萬元)，據(jù)日本厚生勞動省稱，此為當前日本納入醫(yī)保中的價格較高的藥品。據(jù)信，該藥將對現(xiàn)有治療方法無效的部分白血病患者有效。
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日本的公共保險中有“高額療養(yǎng)費制度”，治療費的個人負擔部分通常為1至3成，并設置每月的自負上限。若“Kymriah”成為公共保險對象，治療費的大部分將享受醫(yī)保。但由于該藥金額高昂，也有人擔憂會對醫(yī)療保險財政造成不好影響。
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據(jù)悉，該藥通過改變從患者身上采集的免疫細胞的基因來提升其對癌癥的攻擊力，主要用于治療血癌中25歲以下，“B細胞急性淋巴性白血病”的患者和“彌漫性大B細胞淋巴瘤”的患者，僅限用于抗癌藥無效的患者。
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該藥將由制藥巨頭諾華制藥(東京)制造并銷售。因為該藥需要冷凍保存患者本人的細胞并運輸至美國進行加工，且無法進行大量生產(chǎn)，所以定價如此高昂。“Kymriah”在美國的定價為47.5萬美元(約合人民幣326萬元)。
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作為全球初款獲批的CAR-T細胞產(chǎn)品，Kymriah已相繼在美國、歐盟和加拿大獲批。日本在神戶生物醫(yī)學研究與創(chuàng)新基金會（FBRI）成功完成Kymriah臨床生產(chǎn)的技能轉(zhuǎn)讓之后，也于今年3月，正式批準了Kymriah用于治療CD19陽性復發(fā)或難治性（r / r）B細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）和CD19陽性r / r彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），成為靠前個在亞洲批準CAR-T治療方法的國家。
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日本厚生勞動省審查了全球注冊CAR-T臨床試驗JULIET和ELIANA的數(shù)據(jù)，包括在日本的研究，鑒于美國和歐洲等國家對已Kymriah效果的認可及Kymriah良好的臨床試驗數(shù)據(jù)，在日前召開的會議中，日本中央社會保險醫(yī)療協(xié)議會決定從本月22日開始將Kymriah納入醫(yī)保。該藥通過改變從患者身上采集的免疫細胞的基因來提升其對癌癥的攻擊力，主要用于治療B細胞急性淋巴性白血病的25歲以下患者以及彌漫性大B細胞淋巴瘤患者，且僅限用于抗癌藥無效的患者。同時，因細胞治療方法方法方法方法方法產(chǎn)品的相關副作用，如高燒、低血壓等，預計Kymriah起始階段僅會在數(shù)家醫(yī)院進行。
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由于患者的醫(yī)療支付金額有一定上限，而超過限度的部分將由保費和稅金來負擔，因此日本國內(nèi)部分專家們擔心一旦對高額藥品的保險適用有所增長，可能會對醫(yī)療保險財政產(chǎn)生影響。據(jù)日本厚生勞動省預測，高峰時，使用該藥的患者一年將達216人，總花費金額將達72億日元（約4.5億人民幣）。
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目前，在應用免疫治療方法方法方法方法方法方法、再生醫(yī)療及基因編輯等的生物制品大力研發(fā)的背景下，日本高額的醫(yī)藥品正在不斷增加。例如抗癌藥Opdivo，在5年前納入醫(yī)保時價格約為3500萬日元（約219萬人民幣）。但隨著同種藥適應癥獲批的增加，藥物的價格也會一定幅度的下降，Opdivo較初被批準用于治療皮膚癌，但此后又批準了用于治療肺癌等，因此，目前該藥的價格已降至約960萬日元（約60萬人民幣），降低了約三分之二。
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對于此次納入醫(yī)保的Kymriah，目前還不能預測今后是否會增加新適應癥，日本厚生勞動省考慮到對醫(yī)療保險財政的影響等因素，從今年開始導入了新的制度，將對此前的治療方法和新批準的藥物在費用和效果等方面進行比較，綜合考慮是否降低價格。
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另外日本衛(wèi)生部的專家小組2月初步批準兩款備受期待的基因治療方法，除諾華的CAR-T治療方法Kymriah，還有AnGes公司的基因治療方法Collategene(用于治療嚴重肢體缺血，通過直接注射到患者體內(nèi)形成新的血管以改善血液循環(huán))。估計每年有15萬名日本人患有這種疾病，該疾病影響著許多糖尿病患者，有可能導致截肢。
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總部位于日本大阪的AnGes公司，自1999年成立以來一直致力于Collategene的研發(fā)，它將成為靠前家獲得再生血管治療批準的日本公司。
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01龐大的市場，引人注目的利好政策
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基因治療方法以其潛在的一次性治療方式而受到極大關注，有望在多個未滿足醫(yī)療需求的疾病領域大展拳腳。此類藥物已在歐盟、美國和其他地方獲得批準。
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英國研究咨詢公司Evaluate預測，全球基因治療市場將在2024年達到150億美元，占整個醫(yī)藥市場的1％。預計基因治療的批準數(shù)量每年將增長100％，美國預計每年將批準10種新產(chǎn)品，日本可能每年批準不止一種產(chǎn)品。
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世界各國政府正在精簡審批程序。通常，新藥從研發(fā)到上市需要耗時約15年，但基因治療有可能縮短至幾年。美國FDA在年初表示，將密鑼緊鼓地出臺一系列相關指南，以加速該類藥物的批準。
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此外，預計Collategene和Kymriah有資格納入日本國民健康保險制度的保險。但與其他革命性治療方法一樣，兩者都將擁有高昂的價格標簽。在美國，諾華公司已經(jīng)為Kymriah的一次性輸液設定了高達47.5萬美元的價格，而日本的價格可能接近這一數(shù)額。
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多位消息人士稱，Collategene的治療費用為1.8萬美元至2.7萬美元。
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02CAR-T治療方法Kymriah走了多遠
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截至目前，全球范圍內(nèi)，Kymriah已被美國、歐盟、加拿大的監(jiān)管部門批準。
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2018年，兩款已上市的CAR-T產(chǎn)品銷售額均未達到預期，但與Yescarta的2018全年銷售額2.64億美元相比，Kymriah的全年銷售額僅為7600萬美元。
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這一很大程度上是由于諾華的制造問題。諾華正在盡大努力來支撐制造業(yè)，包括收購歐洲大的細胞和基因治療方法制造商CellforCure，以及就中國市場潛在的批準與西比曼達成制造協(xié)議。諾華腫瘤學首席執(zhí)行官Susanne Schaffert表示，現(xiàn)在計劃制造產(chǎn)能增加了4倍。
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美國
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2017年8月，美國FDA批準Kymriah上市，用于25歲以下青少年B-ALL患者。這是一個歷史性的里程碑事件。
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緊接著，2017年10月，F(xiàn)DA批準了另外一種CAR-T產(chǎn)品 — Yescarta(吉利德/Kite制藥)，用于治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤的成年患者。
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2018年5月，F(xiàn)DA又批準了全球初款CAR-T治療方法Kymriah的第二個適應癥——復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤。
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定價及醫(yī)保方面
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毫無疑問，高昂定價是這些創(chuàng)新治療方法體現(xiàn)變革性的重要方面。在美國，Kymriah針對B-ALL和大B細胞淋巴瘤定價分別為47.5萬美元和37.3萬美元，Yescarta定價37.3萬美元。
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2018年8月2日，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心(CMS)公布了2019年的較終住院預付費系統(tǒng)(IPPS)，其中包括CAR-T治療的報銷。自2018年10月1日起，CAR-T將歸類到自體骨髓移植與CC/MCC或T細胞免疫治療方法方法方法方法方法方法(MS-DRG 016)類，患者需支付基礎的3.6萬美元和較高18.65萬美元的NTAP(新技能附加付款)。
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終于，2019年2月15日，CMS正式發(fā)布擬議決定備忘錄：批準CAR-T細胞治療方法方法方法方法方法正式納入醫(yī)保！
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歐盟
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去年8月，歐盟委員會(EMA)同日批準了兩款CAR-T治療方法，即諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta。
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英國
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早在EMA批準上市后不到十天 (2018年9月5日)， NHS已經(jīng)與諾華就Kymriah達成保險覆蓋協(xié)議，這也標志著歐洲國家初次同意為CAR-T治療方法提供資金。2個月后(2018年11月16日)，NICE決定介紹諾華Kymriah用于患有復發(fā)或難治性B-ALL的年輕患者，這部分患者通過癌癥藥物基金會(CDF)向諾華申請獲得Kymriah進行治療。
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2018年12月7日，NICE發(fā)布較終草案指南，向CDF介紹了吉利德/Kite制藥的Yescarta。
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2019年2月1日，NICE發(fā)布公告稱，復發(fā)或難治性DLBCL的成年患者可以通過CDF獲得Kymriah。
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2月中旬，蘇格蘭藥品聯(lián)合會(SMC)批準Kymriah納入蘇格蘭NHS，以用于25歲以下患有復發(fā)或難治性B-ALL患者，稱保密折扣使其“可以接受使用蘇格蘭NHS的有限資源”。此外，該機構(gòu)將于今年3月對Kymriah的其他批準適應癥作出決定。
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加拿大
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2018年9月，加拿大衛(wèi)生部批準了該國 CAR-T治療方法Kymriah，用于治療3至25歲的復發(fā)或難治性B-ALL兒科和年輕成人患者，以及復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤的成人患者。
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2019年1月，加拿大衛(wèi)生藥品和技能機構(gòu)(CADTH)召集的一個專家小組報告稱，如果制造商降價，Kymriah應該被公開覆蓋，并可能會使加拿大衛(wèi)生保健系統(tǒng)在三年內(nèi)花費超過4億美元。
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03國內(nèi)進展如何
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國內(nèi)方面，早在2017 年4 月，上海復星醫(yī)藥集團與美國Kite制藥在中國上海設立合作企業(yè) — 復星凱特。
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2018年9月3日，F(xiàn)KC876 (美國商品名稱Yescarta) IND正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗的批準。復星凱特已獲得了Kite關于本品的全部技能授權(quán)，并擁有中國包括香港、澳門的商業(yè)化權(quán)利。
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諾華則與西比曼生物進行戰(zhàn)略合作，西比曼將負責Kymriah在中國的生產(chǎn)和供應，諾華則擁有Kymriah的 營銷許可權(quán)利。
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此外，南京傳奇、藥明巨諾、銀河生物、恒瑞達生、科濟生物、重慶精準生物的CAR-T免疫治療方法方法方法方法方法方法已在中國獲批臨床，多家公司已向國家藥監(jiān)局提交了其CAR-T候選產(chǎn)品的IND申請。根據(jù)clinicaltrials.gov，200余項CAR-T臨床試驗(包括研究者發(fā)起的)正在國內(nèi)開展，可見研發(fā)火熱程度。
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04Collategene基因治療方法
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AnGes公司正在開發(fā)用于生活方式相關疾病的基因醫(yī)學，例如下肢和心臟的血管疾病。由于人口迅速老齡化和飲食習慣的改變，全世界患有與生活方式有關的疾病的患者數(shù)量正在增加，因此迫切需要開發(fā)治療這些疾病的高效藥物。該領域的高需求提供了大量商機。
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Collategene是一種肝細胞生長因子(HGF)質(zhì)粒。與其它使用病毒載體進行遞送的基因治療方法不同，其實使用的裸質(zhì)粒載體具有免疫原性和毒性更低的優(yōu)勢，不存在基因整合的風險(例如，防止隨機插入激活癌基因)，也可以消除其他與使用病毒有關的副作用，例如感染。此外，在生產(chǎn)、運輸和儲存過程中更方便，更有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
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▲治療策略和藥物靶標（圖片來源：AnGes）
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▲Collategene作用機制（圖片來源：NHK新聞）
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另一方面，近年來在病毒載體不受威脅性方面已取得了許多成就，并且歐盟已經(jīng)相繼批準兩款基于腺相關病毒(AAV)和逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的基因治療產(chǎn)品；美國也已于2017年批準 AAV基因治療方法。
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不管是基于何種技能，基因治療都有望在未來獲得極大的發(fā)展，讓我們共同期待！
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