靶向藥物針對已經(jīng)明確的致癌靶點(diǎn)，準(zhǔn)確、高效地發(fā)揮抗腫瘤作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡而不影響或極少影響正常細(xì)胞組織，免去了諸多放化療的痛苦，部分患者也因此獲益，生存質(zhì)量大大提高。

盡管與化療相比，靶向治療的副作用顯著降低，但仍然會(huì)引起各種毒副作用，影響著患者的生活質(zhì)量，一些患者因嚴(yán)重的不良反應(yīng)而停止了治療。

靶向藥物常見毒性：皮膚毒性、心血管毒性、胃腸道毒性
皮膚毒性

多見于靶向作用在表皮生長因子受體(EGFR)的藥物，比如用于晚期非小細(xì)胞肺癌的吉非替尼、厄洛替尼，以及用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌西妥昔單抗、尼莫珠單抗等。

常見的臨床表現(xiàn)包括痤瘡樣皮疹、皮膚瘙癢、受阻綜合征、脫發(fā)和色素沉著等，其中突出的是類似痤瘡的皮疹，一般在用藥后兩周內(nèi)出現(xiàn)，多見于頭皮、面部、頸部、胸背部等部位。

對于輕度皮疹并不需要過分擔(dān)心，到皮膚科開些外用藥局部涂抹就行，并保持身體皮膚清潔和濕潤，若反應(yīng)嚴(yán)重，出現(xiàn)劇烈疼痛或皮膚功能喪失，應(yīng)該要立刻停藥，并報(bào)告醫(yī)生，就需要進(jìn)一步治療了。

心血管毒性

多種靶向藥都會(huì)引起心血管不良反應(yīng)主要包括高血壓、心肌缺血/梗死、左心室射血分?jǐn)?shù)下降及Q-T間隔延長等。

曲妥珠單抗，治療HER2表達(dá)過度的乳腺癌。不良反應(yīng)主要癥狀包括心悸、氣促、心律失常等。在使用這個(gè)藥之前，需要對心功能進(jìn)行全面評估，確認(rèn)沒有心臟疾病，才可以使用。在治療期間也需要監(jiān)測心功能，特別是曲妥珠單抗與化療藥物同時(shí)使用時(shí)，心衰發(fā)生率顯著升高。一旦出現(xiàn)典型的心功能不全時(shí)，應(yīng)停止治療，并積極進(jìn)行急救處理。 貝伐單抗，可顯著增加所有級別高血壓的發(fā)生率，對血壓的影響具有劑量依賴性，有高血壓病的患者需要慎用。血壓過高的患者，若使用這個(gè)藥需要聯(lián)合抗高血壓藥來使用，在用藥期間要定時(shí)監(jiān)測血壓。 舒尼替尼及索拉非尼的使用也可增加高血壓的發(fā)生率，但多為輕至中度，但在服藥期間也應(yīng)密切注意血壓變化。也可能引起左心室射血分?jǐn)?shù)下降，若有慢性心臟疾病，心動(dòng)過緩和電解質(zhì)紊亂的使用這個(gè)藥，應(yīng)該定期監(jiān)測心電圖和電解質(zhì)。

胃腸道毒性

這類反應(yīng)也很常見，包括惡心、嘔吐、食欲減退及腹瀉等癥狀。使用吉非替尼及厄洛替尼，有40%-60%的幾率會(huì)發(fā)生腹瀉。

有研究證實(shí)，有消化性潰瘍病史的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，使用厄洛替尼會(huì)增加胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)。 腹瀉一般會(huì)持續(xù)至治療結(jié)束后數(shù)日，嚴(yán)重程度常與用藥劑量相關(guān)，但是可以通過飲食調(diào)節(jié)減輕癥狀。 出現(xiàn)稀便應(yīng)告訴醫(yī)護(hù)人員，避免在飯后1小時(shí)內(nèi)飲水，進(jìn)少渣、低纖維、清淡飲食，避免辛辣、易產(chǎn)氣的食物。要注意飲食衛(wèi)生，防止胃腸道感染。每日飲水約3000ml，以補(bǔ)充腹瀉丟失的水分。大便后及時(shí)清洗肛周皮膚，做好皮膚護(hù)理。

克唑替尼治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，常見的不良反應(yīng)為惡心與嘔吐，多為1-2級，大部分患者耐受良好，且采取餐后用藥的方式可以減少其發(fā)生。也曾出現(xiàn)過視力障礙，包括視覺缺陷、視力模糊及復(fù)視等，但會(huì)在停藥后消失。

甲磺酸伊馬替尼可引起水腫和水鈉潴留，發(fā)生率約為50%，尤以眼瞼水腫常見，輕微水腫可不作任何處理，嚴(yán)重水腫則考慮給予利尿劑對癥處理或減停藥。 甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼和利妥昔單抗可引起眼瞼炎等癥狀，但程度較為輕微，一般不影響治療。

索拉非尼、吉非替尼、厄洛替尼等藥物可引起口腔黏膜炎及口腔潰瘍，保持口腔衛(wèi)生，使用沒有刺激性的口腔清潔劑，來進(jìn)行口腔消毒可預(yù)防并治療此癥狀。若情況嚴(yán)重，請及時(shí)報(bào)告醫(yī)生，積極治療。

靶向藥物少見毒性 ：血栓栓塞、胃腸道穿孔、肝毒性、血液學(xué)毒性、蛋白尿、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、呼吸系統(tǒng)毒性：間質(zhì)性肺炎、甲狀腺功能減退。

血栓栓塞

主要由抗VEGF藥物引起。

貝伐單抗：在多種相關(guān)適應(yīng)癥的臨床研究中，貝伐單抗聯(lián)合化療組與單純化療相比，風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，特別是用于結(jié)直腸癌和腎癌的治療時(shí)。 在索拉非尼及舒尼替尼的臨床研究中也有心腦血管意外及血栓性疾病的相關(guān)報(bào)道。 如何防治血栓栓塞? 應(yīng)在治療期間多下床活動(dòng)，定時(shí)對下肢進(jìn)行局部按摩，并密切監(jiān)測患者的血壓及血栓栓塞相關(guān)癥狀的情況，特別是年齡大于65歲的老年患者。如果出現(xiàn)血栓發(fā)生的癥狀和體征，應(yīng)給與正確的溶栓抗凝治療。一旦發(fā)生，應(yīng)停用抗VEGF藥物。 胃腸道穿孔

典型癥狀包括腹痛、惡心、嘔吐、便秘、發(fā)熱等。

在貝伐單抗聯(lián)合化療藥物的治療中，2%-4%的患者可發(fā)生胃腸道穿孔，而在結(jié)直腸癌和腎細(xì)胞癌的治療中發(fā)生胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高。 貝伐單抗與厄洛替尼聯(lián)合用藥時(shí)亦可增加胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，已有報(bào)道在聯(lián)合用藥治療卵巢和腹膜腫瘤的臨床試驗(yàn)中，患者發(fā)生了致死性的胃腸道穿孔。 在治療前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，有慢性炎癥性疾病、消化性潰瘍病史及同時(shí)使用皮質(zhì)類固醇、非甾體抗炎藥都預(yù)示著可能發(fā)生胃腸道穿孔。因此，對出現(xiàn)胃腸穿孔的患者應(yīng)停藥，需要請?？漆t(yī)生會(huì)診。 肝毒性

多數(shù)靶向藥物在肝臟內(nèi)代謝，肝毒性的具體表現(xiàn)包括膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎等。

甲磺酸伊馬替尼：治療的前3個(gè)月，就可能會(huì)發(fā)生肝損傷，有患者因嚴(yán)重肝損傷導(dǎo)致死亡的病例報(bào)道。 厄洛替尼：肝臟代謝和腸道分泌，治療過程中也容易發(fā)生肝損傷。 所以，用靶向藥物的同時(shí)需要進(jìn)行肝功能監(jiān)測。

血液學(xué)毒性

舒尼替尼主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少及血小板較少。有研究指出舒尼替尼在與其他靶向藥物聯(lián)用時(shí)，毒性會(huì)加劇。在治療期間應(yīng)注意休息、減少會(huì)客、減少感染機(jī)會(huì)，同時(shí)要定時(shí)復(fù)查抽血，以便根據(jù)患者情況對給藥劑量進(jìn)行調(diào)整。

蛋白尿

使用VEGF抑制劑會(huì)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。索拉非尼治療肝癌即舒尼替尼治療腎癌的相關(guān)臨床試驗(yàn)中有患者出現(xiàn)相關(guān)性蛋白尿的報(bào)道。蛋白尿通常呈可逆性，使用VEGF抑制劑治療應(yīng)密切檢測肌酐、腎功能、血壓和蛋白尿。

一旦出現(xiàn)了腎損傷或者腎病綜合征，則必須停藥并進(jìn)行積極的對癥治療。 神經(jīng)系統(tǒng)毒性

可出現(xiàn)可逆性后腦白質(zhì)病綜合征(RPLS)或進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)等，雖并不常見，但若是發(fā)生時(shí)處理不當(dāng)，可使患者留下神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥甚至導(dǎo)致死亡，故應(yīng)當(dāng)引起足夠的重視。

呼吸系統(tǒng)毒性：間質(zhì)性肺炎(ILD)

主要臨床表現(xiàn)為干咳、不同程度的呼吸困難、限制性通氣障礙及彌散功能減低、伴低氧血癥，吉非替尼引起的ILD病例雖較少見，但高齡、吸煙、PS評分差、有心血管病及放療史的患者，應(yīng)慎用吉非替尼;若治療時(shí)一旦確診為吉非替尼所導(dǎo)致的ILD，須立即停藥并積極治療，以避免造成肺部的不可逆病變。

甲狀腺功能減退

在使用舒尼替尼的治療中較為常見。在每個(gè)治療周期的第1天與第28天均進(jìn)行甲狀腺功能監(jiān)測，以便于掌控整個(gè)治療周期內(nèi)激素水平的變化，從而盡早發(fā)現(xiàn)潛在的甲狀腺功能異常。

《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識》

目前，靶向藥物以非小細(xì)胞肺癌EGFR-TKI應(yīng)用較多。

2019年國內(nèi)《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識》發(fā)布，該指南由十?dāng)?shù)位國內(nèi)權(quán)威專家編寫，給我們提供了EGFR-TKI靶向藥不良反應(yīng)預(yù)防和處理的指導(dǎo)方向。

皮疹

臨床表現(xiàn)：EGFR-TKI所致的皮疹/痤瘡樣皮疹多在靶向藥物治療后1-2周發(fā)生，常發(fā)生于皮脂腺豐富的部位，嚴(yán)重時(shí)下肢也可受累甚至遍及全身，多伴有瘙癢和皮膚干燥，常使患者心煩意亂，影響日常生活和夜間睡眠。 如何預(yù)防? EGFR-TKI所致的皮疹不具有傳染性;? 皮疹與普通痤瘡具有區(qū)別，部分非處方藥類的痤瘡治療藥物缺乏療效;? 注意防曬，使用防曬系數(shù)SPF≥30的光譜防曬用品;? 每天保持皮膚的清潔與濕潤，溫水洗浴后適當(dāng)涂抹保濕乳霜。 

常用治療：在醫(yī)生指導(dǎo)下，外用氫化可的松軟膏、克林霉素凝膠、夫西地酸軟膏等，如伴隨瘙癢，可使用抗過敏藥物，如撲爾敏、酮替芬;或使用他克莫司軟膏、口服多西環(huán)素或米諾環(huán)素等。必要時(shí)停藥。

甲溝炎

臨床表現(xiàn)：指甲改變多出現(xiàn)在EGFR-TKI初始治療后4-8周，可發(fā)生于任何指甲或腳指甲，通常由指(趾)甲根部的邊緣開始出現(xiàn)紅腫、疼痛，之后兩側(cè)甲溝逐漸有發(fā)炎、潰瘍，出現(xiàn)化膿肉芽組織等癥狀，使指(趾)甲內(nèi)嵌，造成患者活動(dòng)不便。

如何預(yù)防：? 保持手部和足部的皮膚干燥、不要將手和腳浸泡在肥皂水中，經(jīng)常使用滋潤霜;? 避免指甲受傷;? 穿鞋前確保腳步干燥;? 修剪指甲時(shí)要小心;? 戴棉手套;? 穿寬松、舒適、透氣的鞋子保護(hù)趾甲;? 避免皮膚受刺激，堅(jiān)持溫水沐足后涂抹潤膚霜可預(yù)防足部皮疹的發(fā)生;? 治療足癬等原發(fā)疾病。

腹瀉常用治療：在醫(yī)生指導(dǎo)下，使用復(fù)發(fā)新霉素軟膏、夫西地酸、百多邦及白醋浸泡(1:1白醋與水的混合液，每天15分鐘);外用碘酊;必要時(shí)拔甲，停藥。

臨床表現(xiàn)：主要為大便次數(shù)明顯增多和大便性狀的改變。通常，腹瀉時(shí)的大便性狀可表現(xiàn)為稀便、水樣便、粘膿便或膿血便。嚴(yán)重腹瀉時(shí)，患者可出現(xiàn)口渴、皮膚黏膜彈性變差等脫水癥狀，少數(shù)患者還會(huì)伴有明顯中度癥狀(煩躁、精神萎靡、嗜睡、面色蒼白、高溫或體溫不升、外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高等)表現(xiàn)。 腹瀉分級

1級腹瀉：每日大便次數(shù)增加<4次;

2級腹瀉：每日大便次數(shù)增加4-6次;

3級腹瀉：每日大便次數(shù)增加7次以上，失禁，需住院治療，日?；顒?dòng)受限。

如何預(yù)防：治療期間應(yīng)低脂低纖維飲食，忌食咖啡因、酒精、奶制品、高脂肪、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐;不要服用瀉藥，除非有醫(yī)囑。

常用治療：? 清淡飲食，避免辛辣、油膩、奶制品食物;? 密切觀察，避免脫水(脫水時(shí)可有口干、皮膚黏膜彈性變差、少尿等表現(xiàn));? 停用軟便劑，每天飲1-1.5L等滲液體或補(bǔ)液;? 腹瀉物含有大量有害細(xì)菌，會(huì)導(dǎo)致皮膚損傷、疼痛，可用溫水清潔肝門附近區(qū)域，去除有害細(xì)菌;? 立即就醫(yī)，用藥如益生菌、思密達(dá)、洛哌丁胺、可待因等;? 必要時(shí)停藥。

肝損傷

臨床表現(xiàn)：通常無特異性，部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹部不適等消化道癥狀。淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等。少數(shù)患者可有發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多甚至關(guān)節(jié)酸痛等過敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)。

如何預(yù)防：? 有肝病病史的患者，謹(jǐn)慎選用吉非替尼;? 聯(lián)合使用抑制CYP3A4酶的藥物應(yīng)對靶向藥物劑量進(jìn)行調(diào)整，患者就醫(yī)時(shí)應(yīng)將自己在服的所有藥物跟醫(yī)生說明;? 用藥后，嚴(yán)密監(jiān)測肝損傷的發(fā)生，定期做肝臟生化學(xué)檢測。

如何治療：就醫(yī)、停藥;保肝、糖皮質(zhì)激素、營養(yǎng)支持等。

口腔粘膜炎

臨床表現(xiàn)：口腔粘膜炎，常在用藥開始第13-19天出現(xiàn)，口腔粘膜出現(xiàn)紅斑、水腫、糜爛，進(jìn)一步形成點(diǎn)狀、片狀潰瘍，可波及上下唇、雙頰、舌、口底黏膜。潰瘍表現(xiàn)覆蓋偽膜、滲血，引起疼痛、吞咽困難、味覺異常等。

口腔粘膜炎分級：1級：幾乎無癥狀或癥狀較輕;2級：疼痛可耐受，不影響進(jìn)食，需要調(diào)整飲食;3級：嚴(yán)重疼痛，影響經(jīng)口進(jìn)食。

如何預(yù)防： ? 注意口腔衛(wèi)生，完成日常個(gè)性化的口腔衛(wèi)生維護(hù)，包括口腔保健品(牙刷、牙膏、牙線、牙縫刷、沖牙器)的選擇及使用;? 每日自行完成口腔檢查;? 保證每日均衡營養(yǎng)及水的攝入;? 禁煙酒，禁含有酒精的含漱液;? 唇部干燥可使用無刺激性的油膏。

常用治療：? 疼痛影響進(jìn)食，可在進(jìn)食前使用利多卡因溶液或利多卡因凝膠等止痛;? 進(jìn)少渣、潤滑食物，避免酸、熱、辛辣食物;? 餐后漱口，使用軟毛牙刷，刺激性小的牙膏;? 口腔干燥者，可使用人工唾液，保證每日水的攝入;? 必要時(shí)全身用藥，腸外營養(yǎng)等。

間質(zhì)性肺炎

臨床表現(xiàn)：? 常以咳嗽(以干咳為主)起病，伴有或不伴有漸進(jìn)性加重的呼吸困難和發(fā)熱。? 咳嗽：82%-90%的患者有不同程度的干咳或少量粘痰;? 呼吸苦難：多數(shù)患者表現(xiàn)為隱匿起病，漸進(jìn)性，活動(dòng)后呼吸困難;? 發(fā)熱：以低熱更為常見，容易與肺部感染相混淆。通常沒有肺外表現(xiàn)，但可有一些伴隨癥狀，如食欲減退、消瘦、乏力等。

如何預(yù)防：治療期間加強(qiáng)呼吸功能的檢測和影像學(xué)檢查，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

常用治療：立即就醫(yī)，停用治病藥物(EGFR-TKI)、支持治療、吸氧、使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。

靶向抗腫瘤藥物的療效顯著，在臨床得到了廣泛應(yīng)用，但大多上市時(shí)間較短，需要密切關(guān)注在用藥期間出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)。

雖然大多數(shù)不良反應(yīng)可以得到有效處理，但嚴(yán)重甚至危及生命的不良反應(yīng)仍是需要防范的。 使用藥物期間，需要充分意識到靶向抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的多樣性和嚴(yán)重性，讓更多的患者意識到，注意用藥細(xì)節(jié)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理，才能更好地保障治療順利進(jìn)行。

來源：丁丁說藥

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