【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了羅氏的MEK抑制劑Cotellic (通用名cobimetinib)，和BRAF抑制劑Zelboraf (通用名vemurafenib)聯(lián)用用于治療BRAF V600E或 V600K變異的晚期黑色素瘤。這是繼葛蘭素的Taf/Mek組合之后的第二個(gè)BRAF/MEK抑制劑組合。約有一半黑色素瘤患者是BRAF變異型，美國(guó)每年新增7萬(wàn)病人，一萬(wàn)人死于此病。這個(gè)組合每年售價(jià)高達(dá)21萬(wàn)美元，專家預(yù)測(cè)峰值銷(xiāo)售可達(dá)8億美元。

【藥源解析】：葛蘭素的Taf/Mek和其所有抗癌管線去年被賣(mài)到諾華，第三季度銷(xiāo)售超過(guò)一億美元，所以Cotellic/ Zelboraf組合峰值銷(xiāo)售達(dá)到8億似乎令人信服。2011年前晚期黑色素瘤只能用化療治療，應(yīng)答率只有10% 左右。Vemurafenib的上市是一個(gè)重要突破。Vemurafenib的應(yīng)答率達(dá)到50%，比化療延長(zhǎng)3 個(gè)月生存期。Cotellic是RAF/MEK/ERK通路上的另一個(gè)節(jié)點(diǎn)，同時(shí)抑制RAF和MEK比單獨(dú)抑制RAF延長(zhǎng)5個(gè)月PFS。

據(jù)厚樸方舟了解，僅僅4年時(shí)間晚期黑色素瘤從幾乎無(wú)藥可用到現(xiàn)在RAF、MEK、PD-1、CTLA4抑制劑加上T-vec百家爭(zhēng)鳴的局面，可見(jiàn)現(xiàn)在抗癌藥的高速進(jìn)展和市場(chǎng)變化的高度不可預(yù)測(cè)性。靶向治療方法只適合于誘癌基因變異的亞型，而免疫治療方法方法對(duì)變異沒(méi)有要求。在黑色素瘤PD-1抑制劑甚至對(duì)PD-L1表達(dá)也沒(méi)有要求，加上免疫治療方法方法應(yīng)答更加持久，所以理論上免疫治療方法方法更具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。但免疫治療方法方法應(yīng)答較慢，而靶向治療方法立竿見(jiàn)影，進(jìn)展后仍有免疫治療方法方法的后續(xù)手段，所以現(xiàn)在對(duì)于BRAF變異型靶向治療方法是一線治療方法。

腫瘤對(duì)這些靶向抑制劑一年左右會(huì)產(chǎn)生耐受，所以病人較終還得使用免疫治療方法方法。靶向抑制劑可能會(huì)誤傷免疫細(xì)胞對(duì)免疫治療方法方法產(chǎn)生不利影響，但殺死腫瘤細(xì)胞會(huì)增加免疫原性，可能令腫瘤對(duì)免疫治療方法方法更加敏感。合適免疫治療方法方法和靶向治療方法的組合可能應(yīng)答即迅速又持久?，F(xiàn)在已有這樣的組合在臨床試驗(yàn)中。

Cotellic是由Exelixis較早發(fā)現(xiàn)。Exelixis利用片段設(shè)計(jì)為技能平臺(tái)主要開(kāi)發(fā)激酶抑制劑，但較近幾年大起大落，去年另一個(gè)激酶抑制劑cabozantinib前列腺癌實(shí)驗(yàn)失敗當(dāng)天裁員70%?，F(xiàn)在羅氏和Exelixis正在開(kāi)發(fā)Zelboraf、cotellic、和一HSP90抑制劑 XL888的三方組合，該組合在一期臨床達(dá)到92%應(yīng)答?？拱┧帍?fù)方組合顯然顯著增加應(yīng)答，但隨之帶來(lái)的高藥價(jià)成為一個(gè)重要問(wèn)題。MEK/RAF/PD-1/CTLA4抑制劑的四方組合年售價(jià)將超過(guò)50萬(wàn)美元，即使病人身體受得了銀行賬戶也受不了。當(dāng)然10年后這些藥物專利過(guò)期藥價(jià)的問(wèn)題自然解決。對(duì)今天的患者來(lái)說(shuō)現(xiàn)在則既是較好的時(shí)代也是較壞的時(shí)代。

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