一些非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥。今年在美國芝加哥舉行的臨床腫瘤學(xué)年會(huì)針對這一問題進(jìn)行了討論。來自美國的克里斯博士對這一問題進(jìn)行了總結(jié)。

非小細(xì)胞肺癌的獲得性耐藥

存在表皮生長因子受體基因激活突變，并接受達(dá)沙替尼、厄洛替尼或阿法替尼治療的非小細(xì)胞肺癌患者，在經(jīng)過一個(gè)比較長的有效期之后會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。這種情況成為獲得性耐藥。這是細(xì)胞毒性藥物作用于癌細(xì)胞后，機(jī)體產(chǎn)生的生物學(xué)反應(yīng)。研究者們在尋找避免使患者對初期有效的藥物產(chǎn)生獲得性耐藥的方法。

直到會(huì)議召開前，研究人員尚未發(fā)現(xiàn)有效的方法解決這一問題。產(chǎn)生獲得性耐藥的患者中 60% 是由于表皮生長因子受體基因發(fā)生第 2 個(gè)位點(diǎn)突變(T790M)，即表皮生長因子受體基因存在 2 個(gè)突變位點(diǎn)。還有一些其他的原因，例如 MET 基因擴(kuò)增，HER-2 基因擴(kuò)增或是轉(zhuǎn)換為小細(xì)胞肺癌。但是這些原因都比較罕見，60% 的患者是由于存在 T790M。

表皮生長因子受體基因第 2 位點(diǎn)突變的發(fā)現(xiàn)，使研究者解決獲得性耐藥問題成為可能。對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑產(chǎn)生耐藥的慢性髓性白血病患者，已開始嘗試新的藥物治療。

新藥物：更有效、更不受威脅

由于 T790M 的存在，患者接受上述表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療后會(huì)產(chǎn)生耐藥性。來自達(dá)納法伯癌癥研究所、范德堡大學(xué)、紀(jì)念斯隆 - 凱特林癌癥中心以及馬薩諸塞州總醫(yī)院的科學(xué)家們，構(gòu)建了 T790M 耐藥模型，并研發(fā)了新物。

AZD9291、CO1686 以及 HM61713 這三種新藥在本次臨床腫瘤學(xué)年會(huì)上參與了討論。三者結(jié)構(gòu)相似、化學(xué)性質(zhì)不同，對 EGFR 基因單位點(diǎn)或雙位點(diǎn)突變均有效。三種藥物的研究數(shù)據(jù)結(jié)果非常一致，均顯示出高于 50% 有效性。他們不僅作用于突變型激酶也可作用于野生型激酶患者。

對野生型患者，皮疹、腹瀉副作用的嚴(yán)重性顯著小于阿法替尼和厄洛替尼。這三種新藥的副作用與以往藥物相比有些許不同，CO1686 會(huì)引起心電圖中 QT 間期的變化和需要二甲雙胍干預(yù)的高血糖癥?？傮w來說，副作用均在控制范圍內(nèi)。

臨床治療策略的改變

這三種藥物中，哪一種可以大限度的縮小腫瘤并且副作用較小，正在進(jìn)行的臨床研究會(huì)告訴我們較終答案。無論哪一種效果權(quán)威，這三種有效藥物的出現(xiàn)都在告訴我們，針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑第 2 個(gè)突變位點(diǎn)的藥物研發(fā)成為現(xiàn)實(shí)。此外，正在進(jìn)行試驗(yàn)的 ASP8273 與 EGF816 兩種藥物也具有相同的潛在有效性。

美國食品和藥物管理局已經(jīng)給予 AZD9291 以及 CO1668 重要位置。他們不僅可以針對 EGFR 基因雙位點(diǎn)突變，對單位點(diǎn)突變同樣有效，且副作用更小。因此，極有可能在未來成為一線治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物。希望臨床醫(yī)師可以盡快跟進(jìn)這類新藥。

新藥的研發(fā)可有效的對抗由于 T790M 的存在導(dǎo)致的獲得性耐藥，改變了這些患者的治療現(xiàn)狀。由于尚無試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明這些新藥對不存在 T790M 的患者有效，因此臨床醫(yī)師應(yīng)該對發(fā)生獲得性耐藥的患者重新進(jìn)行腫瘤穿刺，已確定是否存在 T790M。由 MET 擴(kuò)增、轉(zhuǎn)換為小細(xì)胞肺癌等導(dǎo)致的耐藥，治療手段完全不同。

目前針對表皮生長因子受體基因雙位點(diǎn)突變的藥物已經(jīng)研發(fā)成功，我們只需等待藥物通過臨床試驗(yàn)進(jìn)入市場。

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