胃癌是消化系統(tǒng)較常見的惡性腫瘤之一，也是我國目前第二髙發(fā)的腫瘤。目前晚期胃癌治療選擇依然非常有限，治療需求遠未被滿足，局部晚期及轉(zhuǎn)移性患者的中位生存期一般僅為9?12個月?；熑匀皇寝D(zhuǎn)移性胃癌的主要治療手段，靶向治療可能在傳統(tǒng)化療基礎(chǔ)上進一步提髙晚期胃癌的效果，目前國際上專門批準用于晚期胃癌靶向治療的是作用于HER2靶點的曲妥珠單抗。

隨著蛋白組學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展，腫瘤治療正朝著個體化、精準化治療方向快速發(fā)展。同樣，針對胃癌發(fā)生發(fā)展中的重要信號通路及其作用進行了廣泛研究，除HER2外，目前胃癌領(lǐng)域較關(guān)注的三大治療靶點包括HGF/MET通路、PARP靶點和PD-1/PD-L1靶點免疫治療方法方法，本文針對相關(guān)研究進行綜述。

一、MET靶點

MET屬于酪氨酸激酶受體，對于許多實體腫瘤的生長、侵襲及轉(zhuǎn)移都發(fā)揮著關(guān)鍵的作用，當(dāng)配體HGF與MET結(jié)合后，HGF/MET信號通路即被活化，發(fā)生自身磷酸化，募集下游的Gab-1、Grb-2、Shc和c-Cbl等銜接蛋白，接著通過一系列的磷酸化反應(yīng)活化PI3K、ERK1/2、PLG-γ、STAT和FAK等重要的信號分子及相應(yīng)的信號通路，從而調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲能力(圖1)。MET的過度表達可以在大多數(shù)實體腫瘤中觀察到，并與預(yù)后較差具有相關(guān)性。研究表明，胃癌中26%~74%的病例伴有MET過表達，2%~23%的病例有基因擴增。同樣地，胃癌患者診斷時血清HGF水平升高與疾病分期相關(guān),且HGF水平在腫瘤切除后降低。在對MET表達和擴增與胃癌預(yù)后相關(guān)性的薈萃分析中，顯示MET高表達和擴增患者死亡風(fēng)險比分別為2.42(95%置信區(qū)間：1.66-3.54)和2.82(95% 置信區(qū)間：1.86~4.27)，提示MET 高表達和擴增是胃癌預(yù)后的不良因素。

由于MET是導(dǎo)致腫瘤形成及轉(zhuǎn)移的許多通路的交叉點, 以MET為靶標(biāo)可相對較容易地實現(xiàn)對許多通路的同時干擾,一旦腫瘤細胞中異?；罨腍GF/MET信號通路被阻斷,腫瘤細胞就會出現(xiàn)細胞形態(tài)改變、增殖減緩、成瘤性降低、侵襲能力下降等一系列的變化。因而MET已成為抗腫瘤轉(zhuǎn)移治療的一個極有希望的新靶點,是目前胃癌治療較有潛力的靶點之一。

HGF/MET信號傳導(dǎo)通路抑制藥物主要有兩類(圖1),針對MET受體或配體HGF的大分子單抗,如onartuzumab(MetMab)和Rilotummnab;小分子釀氨酸激酶抑制劑，如AMG337、INC280和Volitinib 等。MetMab是作用于MET 的單臂抗體,其較初進行的II期研究(OAM4558g)亞組分析顯示了對于MET陽性肺癌的初步效果，今年ASCO公布了的評估MetMab聯(lián)合厄洛替尼對比厄洛替尼用于MET陽性晚期NSCLC患者的III期研究METlung中期分析結(jié)果，結(jié)果不盡如人意,羅氏也停止了MetMab的進一步研發(fā)。但是,由于MET陽性篩查方法的差異、瘤種差異以及研究設(shè)計本身的因素，人們并未喪失對于MET通路抑制劑在其他腫瘤中研究的信心。

目前MET抑制劑在胃癌中的研究數(shù)據(jù)主要來自Rilotumumab和AMG 337。Rilotumumab是一種全人源的抗HGF單克隆抗體,可以通過阻止HGF與其受體MET結(jié)合，從而抑制MET通路的活化。Rilotumumab20060317研究是一項在晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者中進行的一線治療Ib/II期臨床研究，受試者被隨機分組接受ECX化療或者ECX聯(lián)合rilotumumab治療。盡管總體人群中，rilotumumab聯(lián)合治療組相對于化療單用OS時間有延長(10.6個月vs.8.9個月)，但是差異并不顯著。在對腫瘤組織MET狀態(tài)進行免疫組化(IHC)檢測后發(fā)現(xiàn),MET陽性患者，rilotumumab治療組中位總生存期(OS)為10.6個月(80%CI 9.2,12.0),而安慰劑組的中位OS僅為5.7個月(80%CI 4.7,10.2),中位OS相差4.9個月。預(yù)不MET表達陽性可能是rilotumumab重要的效果預(yù)測標(biāo)志物。但樣本量太小，所以基于這個II期研究結(jié)果，且關(guān)注東西方標(biāo)準治療不同，分別在東、西方人群中后續(xù)開展了隨機對照III期研究,針對MET過表達的晚期胃癌患者，rilotumumab聯(lián)合各自標(biāo)準化療一線治療作用。

AMG 337是一個高選擇性、強效的MET小分子抑制劑，除外某些結(jié)合位點的突變可以導(dǎo)致AMG337結(jié)合減少,AMG337對導(dǎo)致MET激活所有已知機制起作用。AMG337能在體外抑制細胞增殖,在體內(nèi)阻斷MET依賴通路從而抑制移植瘤的生長。AMG337是按照個體化治療策略開發(fā)的MET小分子抑制劑,今年ASCO作為口頭報告公布了AMG337初次人體研究結(jié)果，其中包括胃癌患者數(shù)據(jù)。在反復(fù)多次治療失敗的10個MET擴增晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者中，有5個達到客觀緩解，緩解率為50%，其中一患者緩解持續(xù)時間達到2年以上,提示了MET小分子抑制劑在MET擴增胃癌人群中良好的應(yīng)用前景。AMG337針對標(biāo)準治療失敗的MET擴增胃癌的II期單臂研究也分別在東西方人群正在進行中。其他MET小分子抑制劑如Volitinib，,目前也已經(jīng)完成I期劑量遞增試驗，并在其他實體瘤中看到了很好的針對MET高擴增人群的效果，胃癌人群的試驗也在積極準備之中。

當(dāng)前MET靶向治療研究中,還有很多待回答的重要問題。其中較關(guān)鍵的是怎樣選擇生物標(biāo)志物依照個性化治療的原則來挑選較合適接受MET靶向治療的患者,同時又要區(qū)分大分子單抗和小分子抑制劑。前期進行的大分子單抗MetMab肺癌研究和目前進行的Rilotumumab胃癌研究均采用IHC作為篩選患者的重要方法來選擇MET過表達的腫瘤患者;而AMG337和INC280、Volitinib等MET小分子抑制劑進行的I/II期研究則采用FISH或FISH聯(lián)合IHC的方法來選擇MET陽性的患者,相信在更多研究結(jié)果公布后,這個問題將有明確答案,其中包括什么采用合適的臨界值來確定的IHC過表達和FISH擴增。

二、PAPR靶點

聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PAPR) 具有保持染色體結(jié)構(gòu)完整性、參與DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄、維持基因組穩(wěn)定性等重要作用。因此PARP抑制劑能夠抑制腫瘤細胞DNA損傷修復(fù)、增強腫瘤細胞DNA對損傷因素的敏感性。近年來PARP抑制劑腫瘤治療研究受到了越來越多的關(guān)注。

目前PARP抑制劑的研究主要包括2個方面:PARP抑制劑單藥在同源重組修復(fù)缺陷(包括BRCA1、2突變)腫瘤中的合成致死作用;作為化療及放療增敏劑增強化療及放效果果。因為BRCA突變在乳腺癌和卵巢癌中比較常見,PARP抑制劑已經(jīng)在乳腺癌和卵巢癌中進行了大量研究。盡管已經(jīng)結(jié)束的一項PAPR抑制劑在進展期三陰乳腺癌的III期臨床研究并未取得理想結(jié)果,但PARP抑制劑的研究并未因此停止，也許隨著分子生物學(xué)技能的發(fā)展，將會篩選出PARP抑制劑更適宜的人群，實現(xiàn)腫瘤的個體化治療。

PARP抑制劑也開始在胃癌中進行了探索。去年ASCO報道了口服的PARP抑制劑Olaparib—項II期研究,采用Olaparib聯(lián)合紫杉醇對比紫杉醇單藥二線治療胃癌患者，結(jié)果見表1。由于之前的基礎(chǔ)研究提示ATM蛋白低表達的胃癌細胞株對Olaparib治療更敏感，因此該研究對于IHC檢測ATM低表達患者進行了亞組分析。聯(lián)合治療組OS更長，但PFS無統(tǒng)計學(xué)差異。聯(lián)合治療組更多中性粒細胞減少(56% VS. 39%)。

基于Olaparib II期研究所得到的鼓舞人心的結(jié)果，Bang 教授領(lǐng)銜的III期研究正在進行中，將明確Olaparib聯(lián)合paclitaxel對比paclitaxe在晚期胃癌二線治療中的治療作用。

三、PD-1/PD-L1信號通路抑制劑

腫瘤免疫治療方法方法是通過激活體內(nèi)的免疫細胞，特意性地清除癌變的細胞。這種治療方法具有特異性強，作用期長和副作用小等優(yōu)點，一直以來被認為是痊愈腫瘤的 手段。然而，直到較近幾年，隨著針對免疫檢驗點的抗體和表達嵌合抗原受體(chimericantigen receptors，CARs)的自體T 細胞治療方法方法方法方法方法方法方法方法方法方法的涌現(xiàn)，這個夢想可能才開始被實現(xiàn)?？茖W(xué)雜志把腫瘤免疫治療方法方法列為2013年的重大科學(xué)突破。其中，較引入關(guān)注的就是近來針對免疫檢查點(ImmuneCheckpoint)程序性死亡-1(programmed death-1 ,PD-1)及其配體(PD-L1)的抗體。研究表明，在人類多種腫瘤組織中都可檢測到PD-1相應(yīng)配體的表達，PD-1作為新近發(fā)現(xiàn)的B7/CD28免疫球蛋白超基因家族重要成員，已被證實通過抑制T細胞的活化和增殖來負調(diào)控免疫應(yīng)答，并在調(diào)節(jié)免疫耐受、微生物感染及腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用。

T細胞的激活依靠“雙信號”途徑進行精細調(diào)控。一個激活信號是MHC(主要組織相容性復(fù)合體)和TCR(T細胞受體)的結(jié)合，另一個來自共刺激分子(OX40,4-1BB)和共抑制分子PD-L1/PD-1等信號傳遞(圖2)。因此，針對PD-1/PD-L1的單抗可以阻斷PD-1/PD-L1對T細胞的負性作用，T細胞得以擺脫腫瘤細胞的壓制，重新被激活來識別殺傷腫瘤細胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

針對PD-1和PD-L1的單抗目前有多家公司開發(fā)，競爭十分激烈(表2)。目前，處于III期臨床試驗階段的有針對PD-1的Nivolumab和Pembrolizumab，以及針對PD-L1的MPDL3280A和MEDI-4736。與此同時，CTLA-4和PD-1單抗的聯(lián)合治療試驗也在進行中，并取得階段性成果。過去3年的ASCO年會上，免疫檢驗點抑制劑單抗臨床試驗數(shù)據(jù)發(fā)布都是令人矚目的亮點。預(yù)計今后幾年內(nèi)會有多個免疫檢驗點抗體上市，適應(yīng)證也會擴充到其他腫瘤類型。

盡管PD-1/PD-L1抗體主要集中在黑色素瘤和非小細胞肺癌，而且也取得鼓舞人心的結(jié)果，但是今年ASGO年會上公布的MEDI-4736I期擴展研究結(jié)果讓人看到PD-1/PD-L1抗體用于胃癌治療的曙光。MEDI-4736是作用于PD-L1的抗體，在I期研究劑量爬坡完成后，對包括胃癌在內(nèi)的8個瘤種中進行了擴展研究，入組的患者絕大部分(92%)都是接受過1次以上系統(tǒng)治療的晚期腫瘤患者，胃食管癌患者有16例可以評估腫瘤治療反應(yīng),其中4例達到客觀緩解,緩解率為25%。目前多個PD-1/PD-L1抗體均在其I期研究中有入組胃癌的計劃，其中人組胃癌患者較多的是MSB0010718C,計劃在I期研究劑量擴展階段，將人組150例胃或胃食管結(jié)合部癌。因此，接下來幾年中，將有更多胃癌數(shù)據(jù)公布。

腫瘤免疫治療方法方法作為全新的治療理念，對該類新藥臨床試驗方案設(shè)計與不受威脅性評估都帶來新的思考。首先，就是實體瘤的效果評估問題,在免疫檢驗點單抗的臨床試驗中,有一部分病人的腫瘤體積在前幾個月會變大，藥物的效果要幾個月后才能逐漸顯現(xiàn),然后腫瘤體積逐漸變小，并得到較長期控制。所以該類新藥的臨床試驗方案設(shè)計需要考慮到這些新的變化，以滿意化的療程、臨床評估終點與統(tǒng)計學(xué)方法來測試新藥的效果。其次就是一個很關(guān)鍵的、懸而未解的問題,是怎樣運用生物標(biāo)志物依照個性化治療的原理來挑選較合適接受腫瘤免疫治療方法方法的患者,因為在免疫檢驗點單抗的臨床試驗中，總體患者人群的緩解率并不高。 ，腫瘤免疫治療方法方法雖然避免了一些傳統(tǒng)腫瘤藥物的毒性，但帶來新的不受威脅性的挑戰(zhàn)，免疫檢驗點單抗可能引起自身免疫系統(tǒng)相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)(例如大腸炎和垂體炎等),甚至死亡。

總的來說，胃癌靶向治療也在曲折中前進,針對HGF/MET通路、PARP靶點和PD-1/PD-L1信號通路以及其他靶點的靶向藥物開發(fā),以及不斷完善生物標(biāo)志物檢測手段，將為胃癌個體化治療在HER2以外帶來新的突破。

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