人表皮生長因子受體 2(HER2)是具有酪氨酸激酶活性的表皮生長因子受體家族的一個成員。受體的聚合作用會導致受體酪氨酸殘基的磷酸化，并啟動多種信號通路導致細胞增殖和腫瘤發(fā)生。作為預后和預測生物標志物，大約 15–30% 的乳腺癌和 10–30% 的胃 / 食管癌會發(fā)生 HER2 基因擴增或過表達。HER2 的過度表達也可見于其他腫瘤如卵巢、子宮內(nèi)膜、膀胱、肺、結腸和頭頸部。

HER2 靶向治療極大的改善了 HER2 陽性乳腺癌、胃 / 食管癌患者的預后;然而，研究結果證實在其他 HER2 過度表達癌癥中的效果令人失望。本文綜述了 HER2 靶向治療在各種癌癥和治療方案中的效果。

HER2過表達腫瘤

體外研究和體內(nèi)研究證實 HER2 可誘導乳腺癌，此后大多數(shù) HER2 相關研究是在乳腺癌領域完成的。大約有 15—30% 的乳腺癌中發(fā)現(xiàn)有 HER2 基因的過表達。隨著對 HER2 生物學特性理解的深化，目前已經(jīng)認識到 HER2 過表達現(xiàn)象也發(fā)生在其他形式的癌癥如胃、卵巢、子宮漿液性子宮內(nèi)膜癌、結腸癌、膀胱癌、肺癌、子宮頸癌和頭頸部癌以及食管癌中。HER2 除了在各種癌癥的發(fā)生發(fā)展中起作用外，還越來越多地被用作治療靶點。本文旨在更新 HER2 在各種癌癥中的作用。

HER2檢測

雖然目前已開發(fā)出數(shù)種 HER2 檢測的方法，但當前約 20% 的 HER2 檢測方案可能得不出準確的結果。因此，美國臨床腫瘤學會(ASCO)、美國病理學家協(xié)會(CAP)推出 HER2 檢測指南，以保證檢測的準確度。目前有兩種方法被批準用于 HER2 檢測—免疫組化(IHC)和熒光原位雜交(FISH)。

乳腺癌。所有侵襲性乳腺癌患者的 HER2 狀態(tài)均應在 1 個或更多的檢測結果的基礎上確定。對于 HER2 蛋白質表達水平，應通過經(jīng)過驗證的免疫組化(IHC)方案進行初始檢測。HER2 表達的評分方法是基于細胞膜染色模式，如下：

(一)3+：HER2 陽性表達強烈，超過 30% 的侵襲性腫瘤細胞膜出現(xiàn)均勻的強染色;

(二)2+：疑似 HER2 蛋白表達，至少 10% 的細胞的出現(xiàn)完整的膜染色(或者是不均勻的染色或者是弱但有周向分布的染色);

(三)0 或 1+：HER2 蛋白表達呈陰性。

IHC 鑒別為疑似的乳腺癌樣本應接受原位雜交 (FISH) 的驗證。對 HER2 FISH(HER2-to-CEP17 的比值以及基因拷貝數(shù))檢測的解讀規(guī)則如下：

(一)HER2 陽性擴增：FISH 比大于 2.2 或 HER2 基因拷貝數(shù)大于 6.0;

(二)疑似 HER2 基因擴增：FISH 比為 1.8–2.2 或 HER2 基因拷貝數(shù)為 4.0–6.0;

(三)HER2 擴增陰性：FISH 比小于 1.8 或 HER2 基因拷貝數(shù)小于 4。

圖示通過 IHC 和 FISH 分析乳腺腫瘤組織的 HER2 表達。HER2 靶向藥物

HER2 已成功成為乳腺癌和胃 / 食管癌的治療靶點。在卵巢癌組織中，HER2 作為一個潛在的治療靶點而得到研究。

曲妥珠單抗

曲妥珠單抗是一種可結合于 HER2 受體的胞外段單克隆抗體域 IV 的單克隆抗體。已經(jīng)闡明的曲妥珠單抗的活性機制包括：(1)抑制 HER2 脫落，(2)PI3K-AKT 通路受抑制，(3)細胞信號衰減，(4)抗體依賴性細胞毒性，和(5)腫瘤血管生成受到抑制作用。

曲妥珠單抗被批準作為治療方案(包含阿霉素，環(huán)磷酰胺等)的一部分用于淋巴結陽性、HER2 過表達的乳腺癌女性患者的輔助治療。與僅接受化療的患者相比，接受曲妥珠單抗加化療的女性患者表現(xiàn)出無病生存期的顯著延長。表 2 顯示，有五項關鍵性試驗納入了超過 10000 多名女性患者，證實曲妥珠單抗治療一年可帶來顯著的臨床獲益。

拉帕替尼

拉帕替尼是一種口服活性雙重酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷 HER2 和表皮生長因子受體(EGFR)的信號通路。拉帕替尼被批準可與卡培他濱聯(lián)合用于經(jīng)蒽環(huán)類藥物、紫杉醇及曲妥珠單抗既往治療的 HER2 過表達的晚期或轉移性乳腺癌患者。

一項研究顯示，當拉帕替尼和卡培他濱聯(lián)合使用時可延遲疾病治療的時間。疾病進展的風險減少 51%，聯(lián)合治療也不會引起毒性副作用的增加，拉帕替尼的介紹劑量為：與卡培他濱(2000??mg/m??/day PO 每 12 小時給藥)聯(lián)合使用時為 1250??mg PO q 天，連續(xù)給藥 1—21 天，每 21 天為一周期。

此外，拉帕替尼還被批準與來曲唑聯(lián)合用于激素受體和 HER2 陽性轉移性乳腺癌絕經(jīng)后婦女的治療。拉帕替尼加來曲唑治療有良好的耐受性，并且無進展生存期、總反應率以及臨床獲益率等均較來曲唑單一治療有較大改善。拉帕替尼與來曲唑聯(lián)合治療引起的較常見的不良反應為腹瀉、貧血、手足綜合征、肝功能異常、惡心、皮疹和中性粒細胞減少癥。

帕妥珠單抗

帕妥珠單抗是一種單克隆抗體，可通過阻斷 HER2 受體的二聚化而阻滯其激活。帕妥珠單抗與配體的結合位點與曲妥珠單抗不同。帕妥珠單抗被批準與曲妥珠單抗和多西他賽等聯(lián)合用于未經(jīng)激素治療或化療等既往治療的 HER2 陽性轉移性乳腺癌患者。上述批準是基于對帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的臨床評價結果試驗 (CLEOPATRA)。該研究比較了曲妥珠單抗加上多西他賽(加安慰劑)一線治療 VS 曲妥珠單抗加上多西他賽聯(lián)合帕妥珠單抗治療 HER2 陽性轉移性乳腺癌患者的效果。

從研究結果來看，接受帕妥珠單抗加曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療的無進展生存期平均可延長 6.1 個月，而心臟毒副作用無增加或僅有較小程度的增加。

帕妥珠單抗還被批準聯(lián)合曲妥珠單抗用于在 HER2 陽性、局部晚期、炎癥或早期乳腺癌的新輔助治療。這是基于一項隨機試驗做出的，該試驗中接受帕妥珠單抗、曲妥珠單抗及多西他賽治療的患者中有 39.3% 達到了病理學完全緩解(PCR)，與之相比接受曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療的患者這一數(shù)字僅為 21.5%。

帕妥珠單抗的介紹劑量：起始劑量為 840 毫克，之后為 420??毫克，每 3 周給藥，靜脈滴注 30 到 60 分鐘。帕妥珠單抗的不良影響是脫發(fā)、腹瀉、惡心、中性粒細胞減少癥和心肌病。

Ado-Trastuzumab Emtansine

Ado-Trastuzumab Emtansine 是一種由單克隆抗體曲妥珠單抗與細胞毒性藥物組成的抗體藥物偶聯(lián)體。大多數(shù) HER2 陽性轉移性乳腺癌患者較終發(fā)展為耐藥性。Ado-Trastuzumab Emtansine 可使曲妥珠單抗和細胞毒藥物 DM1 靶向作用于 HER2 過表達細胞，從而克服耐藥機制。

Ado-trastuzumab 作為單藥被批準用于經(jīng)曲妥珠單抗和紫杉醇藥物分別或聯(lián)合既往治療的 HER2 陽性、轉移性乳腺癌患者。該項批準是基于 EMILIA 試驗的結果，后者對 ado-trastuzumab 與拉帕替尼加卡培他濱進行了比較。研究顯示 ado-trastuzumab 較拉帕替尼加卡培他濱可顯著延長無進展生存期和總生存期，且毒性作用較小。

ado-trastuzumab 介紹劑量為 3.6??mg/kg IV 輸注??Q3 周，直到疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。較常見的不良反應包括疲勞、惡心、肌肉骨骼疼痛、頭痛、血小板減少癥、轉氨酶、便秘和周圍神經(jīng)病變。嚴重的不良反應包括肝衰竭、肝性腦病、結節(jié)性再生性增生、心功能不全和肺間質疾病。

諾拉替尼

諾拉替尼是一種口服的不可逆 HER2 和 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑。在局部晚期乳腺癌 (LABC) 人群中的 2 期開放試驗顯示，36 例未經(jīng)曲妥珠單抗治療的患者和既往經(jīng)治患者人群的 16 周無進展生存率分別為 75% 和 51%。較常見的 3 到 4 級不良事件是腹瀉 (21%)。諾拉替尼用于經(jīng)曲妥珠單抗預輔助治療的早期乳腺癌患者的 3 期評估試驗正在進行中。

阿法替尼

阿法替尼是一種口服的不可逆抑制劑，靶向作用于 EGFR/HER1、HER2 和 HER4。阿法替尼用于 HER2 陽性曲妥珠單抗治療后進展的 MBC 患者的 2 期研究顯示，35 例受試患者中有 4 例出現(xiàn)部分反應。較常見的治療相關性不良反應包括腹瀉(90.2%)、皮疹(65.9%)。

結論

HER2 可作為乳腺癌和胃 / 食管癌預后的生物標志物。HER2 靶向治療給 HER2 過表達的乳腺癌和胃癌治療帶來了革命性的變化，并改善了臨床結果。然而，HER2 過表達也與其他癌癥的預后不良相關，對于這些癌癥，HER2 靶向治療的結局令人失望。目前還有有關數(shù)種新型 HER2 靶向藥物單一或聯(lián)合治療的試驗正在進行中，并且在不遠的將來有望為 HER2 靶向治療帶來新的改觀。對于其他癌癥，在出現(xiàn)更具說服力的數(shù)據(jù)之前，仍然只介紹 HER2 檢測和 HER2 靶向治療用于乳腺癌和、胃 / 食管癌。

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