美國(guó)制藥巨頭百時(shí)美施貴寶(BMS)是PD-1/PD-L1免疫治療方法方法領(lǐng)域的魁首，其免疫管線中備受業(yè)界關(guān)注的組合治療方法納武單抗+Yervoy在2016年初獲FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于BRAF V600野生型及BRAF V600突變陽(yáng)性不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。近日納武單抗+Yervoy免疫組合治療方法在歐盟監(jiān)管方面也傳來(lái)喜訊。歐洲藥品管理局(EMA)人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)(CHMP)支持批準(zhǔn)納武單抗+Yervoy組合用于晚期(不可切除性或轉(zhuǎn)移性)黑色素瘤成人患者的治療。

歐盟委員會(huì)(EC)在審查藥品時(shí)通常都會(huì)采納CHMP的建議，這也意味著納武單抗+Yervoy組合很可能在未來(lái)2-3個(gè)月獲批上市，成為歐洲用于晚期黑色素瘤的免疫組合治療方法。

CHMP的積極意見(jiàn)，是基于2項(xiàng)研究(CheckMate-067，-069)的效果和不受威脅性數(shù)據(jù)。

CheckMate-067研究：

CheckMate-067研究是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、III期研究，在945例既往未接受治療(初治)晚期黑色素瘤患者中開(kāi)展，包括BRAF V600突變陽(yáng)性及野生型晚期黑色素瘤患者，評(píng)估了納武單抗+Yervoy組合治療方法、納武單抗單藥治療方法相對(duì)于Yervoy單藥治療方法的效果和不受威脅性。研究中，患者隨機(jī)分配至納武單抗+Yervoy方案治療(n=314)、納武單抗單藥治療(n=316)、Yervoy單藥治療(n=315)，直至病情進(jìn)展或無(wú)法接受的毒性作用。研究的共同主要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

數(shù)據(jù)顯示，與Yervoy單藥治療組相比，納武單抗+Yervoy組合治療組和納武單抗單藥治療組無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)得到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著延長(zhǎng)。具體而言：Yervoy單藥組中位PFS為2.8個(gè)月(95% CI: 2.8-3.4)，納武單抗單藥組中位PFS為6.9個(gè)月(95% CI: 4.3-9.5，p<0.0001)，病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低58%(HR: 0.57; 95% CI: 0.47-0.69; p<0.0001);納武單抗+Yervoy治療組中位PFS為11.5個(gè)月(95% CI: 8.9-16.7，p<0.0001)，病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低43%(HR: 0.42; 95% CI: 0.34-0.51; p<0.0001)。

同時(shí)，與Yervoy單藥治療方法(ORR，14%)相比，納武單抗+Yervoy方案和納武單抗單藥治療方法也表現(xiàn)出較高的確定的客觀緩解率(ORR，分別為50%和40%)，數(shù)據(jù)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(p<0.0001)。此外，與Yervoy單藥治療方法(CR，1.9%;PR，12%)相比，納武單抗+Yervoy方案組、納武單抗單藥組也表現(xiàn)出較高的完全緩解率(CR：8.9%和8.5%)和部分緩解(PR：41%和31%)。另外，納武單抗+Yervoy方案也表現(xiàn)出更長(zhǎng)的持續(xù)緩解時(shí)間，76%的患者經(jīng)歷至少6個(gè)月的持續(xù)緩解，納武單抗單藥組及Yervoy單藥組數(shù)據(jù)為74%和63%。

CheckMate-069研究：

CheckMate-069研究是一項(xiàng)雙盲隨機(jī)II期研究，在既往未接受治療(初治)不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開(kāi)展，包括BRAF野生型和BRAF V600突變陽(yáng)性黑色素瘤，評(píng)估了納武單抗+Yervoy組合治療方法相對(duì)于Yervoy單藥治療方法用于一線治療的效果和不受威脅性。主要終點(diǎn)是BRAF野生型黑色素瘤患者中的客觀緩解率(ORR)。次要終點(diǎn)包括BRAF V600突變陽(yáng)性黑色素瘤患者中的客觀緩解率(ORR)、不受威脅性?？偵嫫?OS)為研究的一個(gè)探索性終點(diǎn)。

數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)BRAF野生型晚期黑色素瘤，納武單抗+Yervoy方案取得了更高的客觀緩解率(ORR=61%，n=44/72)，與Yervoy單藥(ORR=11%，n=4/37)相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(p<0.001)，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn);同時(shí)，納武單抗+Yervoy治療組有22%(n=16)患者實(shí)現(xiàn)完全緩解，Yervoy單藥組為0%;中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)數(shù)據(jù)尚未獲得。

針對(duì)BRAF突變型黑色素瘤，納武單抗+Yervoy方案也取得了相似的結(jié)果，中位無(wú)進(jìn)展生存期顯著延長(zhǎng)(中位PFS：8.5個(gè)月 vs 2.7個(gè)月)，疾病惡化或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%。此外，客觀緩解率(ORR)獨(dú)立于PD-L1狀態(tài)：PD-L1陽(yáng)性腫瘤中ORR為58%，PD-L1陰性腫瘤中ORR為55%。該研究中，不受威脅性與既往評(píng)估納武單抗+Yervoy方案的相關(guān)研究一致，主要包括3-4級(jí)結(jié)腸炎(17%)、腹瀉(11%)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(11%)。

關(guān)于納武單抗和Yervoy：

納武單抗和Yervoy均屬于腫瘤免疫治療方法方法，通過(guò)靶向免疫系統(tǒng)中特定的調(diào)控元件，利用人體自身的免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤。納武單抗能夠結(jié)合至活化T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)受體PD-L1，阻斷該通路使免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。Yervoy則能夠有效阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)與其配體CD80/CD86的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖。

目前，百時(shí)美正在推進(jìn)一個(gè)廣泛的全球開(kāi)發(fā)項(xiàng)目調(diào)查納武單抗+Yervoy組合治療方法，該項(xiàng)目所包含的臨床研究超過(guò)14個(gè)，涉及超過(guò)2000例患者。

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