前面那篇文章和大家介紹了一部分2018第二季度FDA獲批腫瘤新藥，這篇文章繼續(xù)給大家介紹獲批的腫瘤新藥，如果對(duì)那篇文章有興趣的，可以直接點(diǎn)擊：腫瘤新藥：2018第二季度FDA獲批新藥集錦（上），直接觀看上篇內(nèi)容，希望這篇文章依舊可以給大家?guī)?lái)驚喜：

1、淋巴瘤：CAR-T治療方法（Kymriah）

5月1日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)諾華公司的tisagenlecleucel（Kymriah）用于治療患有復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）的成年患者，其中包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、高度B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤（FL）引起的DLBCL，這些患者經(jīng)歷過(guò)2種或更多的系統(tǒng)治療。

Kymriah是一種CD19嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）免疫治療方法方法，由賓夕法尼亞大學(xué) (University of Pennsylvania) 的研究者和諾華 (Novartis) 公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)，諾華進(jìn)行商業(yè)化和推廣。在2017年8月，Kymriah成為美國(guó)被FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞治療方法方法方法方法方法方法方法方法方法方法，用于治療25歲以下、患有B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的難治性或二次以上的復(fù)發(fā)患者。

該批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)名為“JULIET”的2期臨床研究， JULIET是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的單臂試驗(yàn)，一共包括10個(gè)國(guó)家的27個(gè)研究中心，招募了160名復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者，這些患者接受過(guò)2種及以上的化療，包括利妥昔單抗（rituximab）和蒽環(huán)類藥物（anthracycline），或者在接受自體造血干細(xì)胞移植（HSCT）后病情復(fù)發(fā)。

在招募的患者中，有106名患者接受了Kymriah輸注。結(jié)果顯示，采用Kymriah治療的成人復(fù)發(fā)或難治性DLBCL患者的總體緩解率（ORR）達(dá)到50％（95％CI，38％-62％），完全緩解率（CR）為32％，部分緩解率為18％。應(yīng)答的中位時(shí)間尚未達(dá)到。在106例接受輸注的患者中至少有20％發(fā)生了各種級(jí)別的不良事件，包括細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），感染，發(fā)熱，腹瀉，惡心，疲勞，低血壓，水腫和頭痛。

有了這項(xiàng)批準(zhǔn)，醫(yī)生現(xiàn)在擁有了一種有意義的治療選擇，可以達(dá)到并保持長(zhǎng)期效果，無(wú)需進(jìn)行干細(xì)胞移植，并且該治療方法的不受威脅性穩(wěn)定。我們祝賀諾華，希望這種治療方法能為更多的淋巴瘤患者帶來(lái)長(zhǎng)久的病情改善。

2、甲狀腺癌：達(dá)拉菲尼和曲美替尼

5月4日，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)兩種聯(lián)合使用的抗癌藥物治療遺傳性甲狀腺癌（ATC）。Tafinlar（達(dá)拉菲尼）和Mekinist（曲美替尼）聯(lián)合治療用于治療由BRAF V600E基因異常引起的間變性甲狀腺癌。4月30日，被批準(zhǔn)用于治療BRAF突變引起的黑色素瘤，之前也被獲批治療此類基因突變的非小細(xì)胞肺癌。

甲狀腺未分化癌是一種罕見(jiàn)的，但侵略性強(qiáng)的疾病。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院估計(jì)，今年美國(guó)將有近54,000人患上甲狀腺癌，其中2000多人將死于甲狀腺癌。

批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)九隊(duì)列、非隨機(jī)試驗(yàn)BRF117019（NCT02034110）：招募患有BRAF V600E突變的罕見(jiàn)癌癥患者，23例可評(píng)價(jià)效果的ATC患者的總效果對(duì)比為61％。完全和部分反應(yīng)率分別為4％和57％。64％的患者反應(yīng)持續(xù)時(shí)間至少為6個(gè)月。介紹劑量為每日口服兩次150 mg達(dá)拉菲尼，每日口服一次2 mg 曲美替尼。

常見(jiàn)副作用包括：發(fā)燒，皮疹，寒戰(zhàn)，頭痛，關(guān)節(jié)痛，咳嗽，疲勞，惡心和腹瀉。 FDA稱，更嚴(yán)重的不良反應(yīng)可能包括：發(fā)展新癌癥，出血問(wèn)題，心臟問(wèn)題，眼部問(wèn)題，皮膚反應(yīng)，高血糖，貧血和血塊。這兩種藥物都可能傷害正在生長(zhǎng)的胎兒，孕婦和備孕的婦女不應(yīng)該接受這類治療。

3、 白血?。簐enetoclax

6月8日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)venetoclax（VENCLEXTA，AbbVie Inc.和Genentech Inc.）用于慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（SLL）患者，伴或不伴17p缺失，患者至少接受了一次治療。

批準(zhǔn)是基于MURANO（NCT02005471），一項(xiàng)隨機(jī)（1：1）、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的試驗(yàn)，對(duì)比利妥昔單抗聯(lián)合venetoclax（VEN + R）與苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗（B + R），389名CLL患者至少接受一種以前的治療方案。VEN + R組的患者完成了5周加量venetoclax治療方案，然后利妥昔單抗開(kāi)始時(shí)，每天一次接受400 mg venetoclax，共24個(gè)月。利妥昔單抗在venetoclax要進(jìn)行 6個(gè)周期治療（第1周期第1天靜脈注射375 mg / m2，第2-6周期第1天靜脈注射500 mg / m2，一周期28天）。對(duì)照組6個(gè)周期的B + R（在每個(gè)28天周期的第1和2天的苯達(dá)莫司汀70mg / m 2和上述劑量和時(shí)間表的利妥昔單抗）。

評(píng)估無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。中位隨訪23個(gè)月后，VEN + R組的中位PFS未達(dá)到，B + R組為18.1個(gè)月。VEN + R組總緩解率為92％，而B(niǎo) + R組為72％。

在接受VEN + R治療的患者中，較常見(jiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20％）為中性粒細(xì)胞減少癥、腹瀉、上呼吸道感染、疲勞、咳嗽和惡心。這些患者中有64％發(fā)生3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，31％發(fā)生4級(jí)中性粒細(xì)胞減少。 46％的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，21％的患者發(fā)生嚴(yán)重感染，較常見(jiàn)的是肺炎（9％）。由于腫瘤體積迅速減小，腫瘤溶解綜合征（TLS）是venetoclax治療的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。治療時(shí)需注意。

4、宮頸癌：派姆單抗

6月12日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了pembrolizumab（Keytruda，派姆單抗）用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌伴化療或化療后腫瘤表達(dá)PD-L1（CPS≥1）的進(jìn)展期患者，相關(guān)檢測(cè)FDA已經(jīng)獲批。

對(duì)98例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者進(jìn)行了Pembrolizumab的研究KEYNOTE 158（NCT02628067），這是一項(xiàng)多中心，非隨機(jī)，開(kāi)放標(biāo)記的多組隊(duì)研究?；颊呓邮躳embrolizumab靜脈注射，劑量為每3周200mg，直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進(jìn)展。98例患者中，77例（79％）患者的腫瘤表達(dá)PD-L1，即CPS≥1，并且至少接受過(guò)一種化療方案治療且有轉(zhuǎn)移。使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx試劑盒測(cè)定PD-L1狀態(tài)。

中位隨訪時(shí)間11.7個(gè)月，77例患者的ORR為14.3％，其中完全緩解率為2.6％，部分緩解率為11.7％，91％的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間大于或等于6個(gè)月。在腫瘤沒(méi)有PD-L1表達(dá)的患者中沒(méi)有觀察到反應(yīng)（CPS1）。

在KEYNOTE-158中至少有10％的宮頸癌患者較常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疲勞，疼痛，發(fā)熱，外周水腫，肌肉骨骼疼痛，腹瀉/結(jié)腸炎，腹痛，惡心，嘔吐，便秘，食欲下降，出血，UTI，感染，皮疹，甲狀腺功能減退癥，頭痛和呼吸困難。8％的患者發(fā)生不良反應(yīng)導(dǎo)致Pembrolizumab停藥，39％的患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。報(bào)告的較常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)包括貧血（7％），瘺管（4.1％），出血（4.1％）和感染（UTI除外）（4.1％）。

我們祝賀Keytruda再次取得突破，并期待它能改善晚期宮頸癌患者的預(yù)后，給她們帶來(lái)生的希望！

5、卵巢癌：貝伐單抗聯(lián)合化療

6月13日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)貝伐單抗（Avastin，Genentech，Inc.）聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于上皮性卵巢癌，輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，隨后采用單藥貝伐單抗治療，用于III或IV期初次手術(shù)術(shù)后。

批準(zhǔn)基于GOG-0218（NCT00262847），一項(xiàng)多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，三組研究，評(píng)估貝伐單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇治療III或IV期上皮性卵巢癌，輸卵管癌，或原發(fā)性腹膜癌初次手術(shù)切除后的治效果果。將患者（1：1：1）隨機(jī)分配到卡鉑加紫杉醇（無(wú)貝伐單抗），卡鉑加紫杉醇加貝伐單抗達(dá)6個(gè)周期，或卡鉑加紫杉醇加貝伐單抗6個(gè)周期+單藥貝伐單抗增加16個(gè)劑量。每三周靜脈注射貝伐單抗15mg /kg。在該試驗(yàn)中，1,215名患者接受至少一個(gè)貝伐單抗劑量。

主要結(jié)果評(píng)估無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），總生存（OS）是次要結(jié)果。接受貝伐單抗聯(lián)合化療后接受單藥貝伐珠單抗的患者的中位PFS為18.2個(gè)月。對(duì)于接受貝伐單抗聯(lián)合化療無(wú)單藥貝伐單抗的患者，中位PFS為12.8個(gè)月。對(duì)于接受無(wú)貝伐單抗化療的患者，中位PFS為12.0個(gè)月。貝伐單抗聯(lián)合化療后單獨(dú)再貝伐單抗治療的中位OS為43.8個(gè)月，而單獨(dú)化療組為40.6個(gè)月。

較高發(fā)生率（≥5%）不良反應(yīng)為腹瀉，惡心，口腔炎，疲勞，關(guān)節(jié)痛，肌無(wú)力，肢體疼痛，構(gòu)音障礙，頭痛，呼吸困難，鼻粘膜病癥和高血壓。較高發(fā)生率（≥2％）的3-4級(jí)不良反應(yīng)為疲勞，高血壓，血小板計(jì)數(shù)下降和白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。

6、 淋巴瘤：派姆單抗

6月12-13日，F(xiàn)DA批準(zhǔn) K藥兩個(gè)新適應(yīng)癥，就在前一日剛批準(zhǔn)K藥用于治療宮頸癌。一日之隔，美國(guó)FDA又批準(zhǔn)pembrolizumab（Keytruda，派姆單抗）用于治療難治性原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）的成人和兒科患者，曾至少使用兩線治療后仍舊復(fù)發(fā)。

批準(zhǔn)是基于來(lái)自多中心，開(kāi)放標(biāo)簽，單臂試驗(yàn)KEYNOTE-170（NCT02576990）的53位復(fù)發(fā)或難治性PMBCL患者的數(shù)據(jù)?；颊呓邮苊?周靜脈注射200mg Pembrolizumab，直到不可接受的毒性或病情進(jìn)展，或?qū)τ跊](méi)有進(jìn)展的患者較多24個(gè)月?？傮w效果對(duì)比為45％，其中包括11％完全緩解和34％部分緩解。在隨訪期內(nèi)（中位數(shù)為9.7個(gè)月）中位反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有達(dá)到?？壳按慰陀^反應(yīng)的中位時(shí)間為2.8個(gè)月，不介紹派姆單抗治療需要緊急減瘤治療的PMBCL患者。

KEYNOTE-170中，≥10％PMBCL患者較常見(jiàn)的不良反應(yīng)是肌肉骨骼疼痛，上呼吸道感染，發(fā)熱，疲勞，咳嗽，呼吸困難，腹瀉，腹痛，惡心，心律失常和頭痛。Pembrolizumab分別因8％和15％患者的不良反應(yīng)而停藥或中斷治療。25%的患者有不良反應(yīng)需要全身皮質(zhì)類固醇治療，26％的患者發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

7、黑色素瘤：encorafenib和binimetinib聯(lián)合

2018年6月27日，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)聯(lián)合應(yīng)用encorafenib和binimetinib治療BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的，需通過(guò)一項(xiàng)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)方法來(lái)檢測(cè)是否有突變。

批準(zhǔn)是基于577例BRAF V600E或V600K突變陽(yáng)性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者的隨機(jī)、主動(dòng)對(duì)照、開(kāi)放性多中心試驗(yàn)（COLUMBUS; NCT01909453）?；颊弑浑S機(jī)分配（1：1：1），分別是 binimetinib 每天2次45mg聯(lián)合encorafenib每日1次450mg；encorafenib每日1次300mg；或者威羅菲尼960mg每天兩次，持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。

主要效果指標(biāo)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），采用RECIST 1.1應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。接受binimetinib聯(lián)合encorafenib治療的患者的中位PFS為14.9個(gè)月，而威羅菲尼單藥治療組為7.3個(gè)月?？倯?yīng)答率分別為63％和40％，中位總生存期是33.6個(gè)月和16.9個(gè)月，中位緩解時(shí)間分別為16.6個(gè)月和12.3個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)39%。

接受該組合的患者中較常見(jiàn)的（≥25％）不良反應(yīng)是疲勞、惡心、腹瀉、嘔吐、腹痛和關(guān)節(jié)痛。接受聯(lián)合治療的患者中有5％發(fā)生不良反應(yīng)而停止治療，較常見(jiàn)的原因是出血和頭痛。

FDA還批準(zhǔn)了THxID BRAF試劑盒（bioMérieux）作為這些治療藥物的伴隨診斷劑。

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm606540.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm606708.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610308.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610572.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610664.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm610670.htm

https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm611981.htm

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