人們常常提起的小白鼠，由于攻擊性較弱，通常被普遍用在生理學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等學(xué)科的教學(xué)與研究中作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。動(dòng)物模型在生物醫(yī)學(xué)研究中具有重要的應(yīng)用價(jià)值，小鼠作為常用的動(dòng)物模型極大地推動(dòng)了人體生理學(xué)、病理學(xué)研究以及新藥研發(fā)的速度。然而研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的動(dòng)物模型并不能完全模擬人體，一些藥物以小鼠模型進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)可以取得積極的數(shù)據(jù)，但用于人體時(shí)卻不盡如人意，有時(shí)甚至?xí)a(chǎn)生嚴(yán)重的后果。導(dǎo)致這一差異的原因是多方面的，除了受人體與動(dòng)物模型遺傳基因不同的影響，其他環(huán)境因素也起到了不容忽視的作用。

近日，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的研究人員將實(shí)驗(yàn)室小鼠的胚胎移植入野生小鼠體內(nèi)，在《科學(xué)》期刊上報(bào)道了一種攜帶微生物菌群的小鼠模型，其腸道微生物環(huán)境與野生小鼠相似。作者選擇兩種免疫治療方法方法手段對(duì)這一新模型進(jìn)行驗(yàn)證，其中兩種方法在臨床前實(shí)驗(yàn)取得積極數(shù)據(jù)，但用于人體時(shí)試驗(yàn)失敗。相比于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)培養(yǎng)的小鼠，新的小鼠模型可以更準(zhǔn)確地預(yù)測藥物對(duì)人體的影響，避免藥物在臨床試驗(yàn)中帶來嚴(yán)重的不好影響，同時(shí)提高藥物開發(fā)與研究的效率。

在以往的臨床前實(shí)驗(yàn)中，人們大多在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下培育近交的小鼠，并將其表達(dá)特定的基因進(jìn)行研究。這些條件下培養(yǎng)的小鼠已完成基因組測序，并可定向突變某一特定的基因，研究起來更為方便，但這種動(dòng)物模型并不能真實(shí)地反映現(xiàn)實(shí)環(huán)境中的生物體。以往的研究表明，微生物會(huì)顯著影響生物個(gè)體的生長情況，攜帶微生物菌群的小鼠免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生變化，由此可能對(duì)藥物產(chǎn)生不同的反應(yīng)。

　　▲這一新小鼠模型的生成過程(圖片來源：DOI: 10.1126/science.aaw4361)

研究人員想到從出生開始便接觸自然世界微生物的小鼠可能會(huì)更準(zhǔn)確地模擬人體環(huán)境，于是從馬里蘭州與華盛頓特區(qū)地區(qū)的農(nóng)場中捕捉了超過1000只野生小鼠，并將常用的實(shí)驗(yàn)室小鼠品系——C57BL/6小鼠的胚胎移植入雌性野生小鼠體內(nèi)，由此產(chǎn)生與野生小鼠攜帶相似微生物菌群的新小鼠模型。胚胎移植在生物醫(yī)學(xué)研究中廣泛使用，但這是初次將實(shí)驗(yàn)室品系的小鼠胚胎移植入野生品系中。

他們選擇了兩種免疫治療方法方法手段對(duì)野生小鼠模型進(jìn)行驗(yàn)證。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是測試單克隆抗體CD28SA的抗炎活性，這種抗體在實(shí)驗(yàn)室小鼠體內(nèi)可以靶向調(diào)節(jié)T細(xì)胞，起到抑制炎癥的作用，但用于患有自身免疫性疾病及正在接受器官移植的患者時(shí)適得其反，導(dǎo)致其險(xiǎn)些喪命。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)是測試抗TNF-α抗體及TNF-α受體融合蛋白治療膿毒癥的效果，實(shí)驗(yàn)室小鼠同樣表現(xiàn)出積極的結(jié)果，但用于人體時(shí)同樣帶來致命的效果。野生小鼠則對(duì)這兩種治療手段的反應(yīng)與人體相同。

該研究的其中一位通訊作者Stephan P. Rosshart博士表示，這種新的小鼠模型可以幫助人們更好地預(yù)測某項(xiàng)藥物試驗(yàn)對(duì)人體的作用效果，從而對(duì)是否進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)做出準(zhǔn)確的選擇。不過，這項(xiàng)工作并不意味著人們需要摒棄以往的實(shí)驗(yàn)室小鼠作為動(dòng)物模型，只是在免疫系統(tǒng)相關(guān)的研究中注意將實(shí)驗(yàn)室小鼠與野生小鼠結(jié)合起來進(jìn)行研究，更好地預(yù)測人體試驗(yàn)結(jié)果。

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