在南卡羅來納醫(yī)科大學(MUSC)的兩個合作研究小組較近發(fā)表的研究中，他們在癌癥生物學和癌癥免疫學的背景下研究脂質(zhì)信號，將者三個看似不同的途徑聯(lián)系起來，研究了鞘氨醇1-磷酸(S1P)(鞘氨醇激酶1(SphK1)產(chǎn)生的脂質(zhì))在調(diào)節(jié)T細胞分化中的作用。研究結(jié)果于2019年8月13日發(fā)表在Cell Reports上。研究結(jié)果表明，T細胞中SphK1的缺失和S1P水平的降低促進了Tcm表型的維持并抑制了它們向Tregs的分化。較終，該信號傳導途徑可以改善T細胞介導的免疫治療方法方法方法。

科學家關(guān)于腫瘤中SphK1已經(jīng)有大量已知信息，但對SphK1如何調(diào)節(jié)T細胞功能卻知道得很少。為了評估SphK1對T細胞的影響，SphK1功能在遺傳上和使用化學藥物都受到抑制。他們發(fā)現(xiàn)抑制SphK1，從而降低S1P水平，導致Tcm表型減少腫瘤大小，降低臨床前癌癥模型的死亡率。

“當我們抑制由SphK1產(chǎn)生的S1P時，我們可以使這些T細胞更有效地殺死腫瘤，”HCC發(fā)育癌癥治療研究項目的HCC研究員，HCC研究員，共同老牌作者Besim Ogretmen博士說。教授和SmartState賦予MUSC生物化學和分子生物學主席?！拔艺J為這是靠前個發(fā)現(xiàn)內(nèi)部脂質(zhì)信號在調(diào)節(jié)T細胞對癌細胞功能中起重要作用的發(fā)現(xiàn)?！?/p>

他們接下來研究了SphK1如何影響T細胞表型的機制。S1P水平的消耗增加了轉(zhuǎn)錄因子的活性，該轉(zhuǎn)錄因子打開與記憶表型相關(guān)的基因。此外，S1P的缺失降低了PPARα的活性，產(chǎn)生兩個后果：PPAR降低?活動阻止T細胞分化為Tregs，并減少PPAR?活動導致能量生產(chǎn)的脂質(zhì)利用率增加。累積地，S1P耗盡的多重影響導致Tcm表型。

這些分子細節(jié)解釋了之前已知的T細胞調(diào)節(jié)的不同影響。IL-15通過抑制SphK1和S1P導致Tcm表型;相反，TGF-β?通過激活SphK1將細胞推向Treg表型。此外，這些不同的途徑相互影響以錯綜復雜地控制T細胞的命運?！斑@是一種以許多不同方式調(diào)節(jié)T細胞的上游分子，”Mehrotra說。

“一切都必須保持平衡，而且當感染增加信號傳導時，免疫反應(yīng)需要過度活躍時，它仍然保持這種狀態(tài)，”Mehrotra說。“那么Tregs需要忍受我們的免疫系統(tǒng)并防止自身免疫。但是，為了對抗癌細胞，我們需要打破這種耐受性，因為我們需要T細胞過度活躍?！?/p>

常見的癌癥治療通常以化療為中心，化療不僅可以殺死癌細胞，還會攻擊免疫細胞。靶向SphK1允許免疫細胞粘附以靶向并殺死癌細胞。此外，Mehrotra和Ogretmen已經(jīng)證明，使用一種名為PD1的藥物與抑制SphK1的化合物的聯(lián)合治療方法提高了臨床前模型治療的效果。

“體內(nèi)癌細胞和免疫細胞之間存在很多交流，”奧格雷門說?！拔覀冞€沒有真正了解這種通訊，以及癌細胞是否向T細胞發(fā)出信號以增加其S1P水平，使它們更加不活躍?！?/p>

有趣的是，S1P水平在癌細胞中很高，使它們能夠更好地存活。這也可能影響T細胞靶向癌細胞的能力。這項新研究表明，S1P的消耗可能以兩種方式起作用，既抑制癌細胞存活又促進T細胞活性。

免疫系統(tǒng)小百科

免疫系統(tǒng)(immune system)具有免疫監(jiān)視、防御、調(diào)控的作用，它能發(fā)現(xiàn)并清除異物、外來病原微生物等。癌細胞是一種不受調(diào)節(jié)的無限增長的異常細胞，但它們卻很擅長逃避免疫系統(tǒng)的檢測。

這個系統(tǒng)由免疫器官(骨髓、脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體、小腸集合淋巴結(jié)、闌尾、胸腺等)、免疫細胞(淋巴細胞、單核吞噬細胞、中性粒細胞、嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞、肥大細胞、血小板(因為血小板里有IgG)等)，以及免疫活性物質(zhì)(抗體、溶菌酶、補體、免疫球蛋白、干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等細胞因子)組成。

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