2019年10月22日發(fā)表在《自然通訊》雜志上的一項(xiàng)新研究報(bào)告了一種新的癌癥治療方法，該方法可提高T淋巴細(xì)胞對惡性腫瘤的免疫能力。這使得T細(xì)胞能夠成功地浸潤并破壞這些腫瘤。動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)完成，研究人員正計(jì)劃在人體中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞插圖的顯微鏡照片。圖片來源：royaltystockphoto.com / Shutterstock

什么是免疫治療方法方法方法?

免疫治療方法方法方法已成為癌癥治療新時(shí)代的開端，包括針對PD-1(程序性細(xì)胞死亡1)等抑制性受體的免疫檢查點(diǎn)封鎖，以提高T細(xì)胞反應(yīng)。T細(xì)胞是直接參與細(xì)胞攻擊外來細(xì)胞和顆粒(包括惡性細(xì)胞)的淋巴細(xì)胞子集。已開發(fā)的另一種機(jī)制是直接抑制降低T細(xì)胞對腫瘤相關(guān)新抗原的反應(yīng)的信號(hào)通路。這兩種途徑均導(dǎo)致T細(xì)胞活化，并伴隨著調(diào)節(jié)劑，這些調(diào)節(jié)劑可防止由于過度活躍的T細(xì)胞反應(yīng)而引起的過度炎癥和自身免疫。

研究– Rasal1

本研究注意到T細(xì)胞活化后出現(xiàn)的稱為Rasal1(Ras蛋白活化劑樣1蛋白)的T細(xì)胞分子的作用。該分子與負(fù)責(zé)引發(fā)所有T細(xì)胞對外源抗原的應(yīng)答的T細(xì)胞受體(TCR)復(fù)合物結(jié)合。Rasal1與TCR結(jié)合的作用是抑制T細(xì)胞內(nèi)的進(jìn)一步激活途徑，從而導(dǎo)致T細(xì)胞無反應(yīng)或?qū)Π┌Y抗原無反應(yīng)。

通過Rasal1抑制T細(xì)胞的兩條途徑

實(shí)驗(yàn)表明，通過抗CD3抗體與TCR的結(jié)合來激活T細(xì)胞，導(dǎo)致CD4和CD8 +細(xì)胞中的Rasal1在24小時(shí)和48小時(shí)均增加?？笴D3抗體導(dǎo)致Rasal1從細(xì)胞質(zhì)移動(dòng)到活化T細(xì)胞的膜上。然后，它與ZAP-70(一種與T細(xì)胞活化相關(guān)的蛋白激酶酶)結(jié)合，并抑制其活性，從而抑制T細(xì)胞活性。

該分子還作用于激活T細(xì)胞的Ras–Raf-MEK-ERK途徑的細(xì)胞外激活激酶(ERK)?？偟膩碚f，與TCR結(jié)合的Rasal1與抗原結(jié)合受體的程度成正比，導(dǎo)致T細(xì)胞的增殖活性降低。當(dāng)T細(xì)胞內(nèi)Rasal1的表達(dá)降低時(shí)，T細(xì)胞增殖更加活躍，并且具有更高的細(xì)胞擴(kuò)增能力。

通過Rasal1下調(diào)限制腫瘤生長

這些發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中得到證實(shí)。當(dāng)具有低水平Rasal1活性的T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到肺轉(zhuǎn)移性黑色素瘤小鼠體內(nèi)時(shí)，腫瘤的生長速度減慢。這與細(xì)胞表面帶有CD8 +抗原的T細(xì)胞數(shù)量增加三倍有關(guān)。這些小鼠的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞還顯示出大量帶有顆粒酶B和干擾素γ-1(IFN-γ1)的CD8 +細(xì)胞，這兩個(gè)分子是細(xì)胞毒性T細(xì)胞破壞癌細(xì)胞的原因。

當(dāng)將具有低Rasal1水平的T細(xì)胞注射到另一只小鼠模型中時(shí)，這次是實(shí)體淋巴瘤，腫瘤大小從平均570 mg明顯減少到370 mg，而腫瘤中浸潤性T細(xì)胞的數(shù)量增加了四倍，表明對腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)大免疫攻擊。標(biāo)記T細(xì)胞活化的分子標(biāo)記物以及效應(yīng)分子顆粒酶B和IFN-γ1也都增加了。因此，通過抑制Rasal1的表達(dá)來增加T細(xì)胞的增殖和激活水平，同時(shí)減慢實(shí)體瘤的生長。

結(jié)論與意義

當(dāng)前的研究選擇了一種新型的T細(xì)胞途徑，可以幫助提高癌癥免疫治療方法方法方法的有效性。該途徑涉及分子Rasal1，該分子可降低針對癌細(xì)胞的T細(xì)胞活性。Rasal1似乎僅在無活性的T細(xì)胞中微弱存在，因此只有在T細(xì)胞較初激活后才可能被上調(diào)，以防止可能損害宿主的不適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)。

發(fā)現(xiàn)Rasal1對T細(xì)胞活化的抑制作用在細(xì)胞培養(yǎng)物和動(dòng)物模型中均發(fā)生。它通過兩種主要途徑發(fā)生，一種途徑涉及ZAP-70蛋白，另一種途徑通過p21-ERK途徑。另一方面，在小鼠模型中，不表達(dá)Rasal1的T細(xì)胞會(huì)積極降低轉(zhuǎn)移性肺黑色素瘤實(shí)體淋巴瘤的生長速度。

沒有Rasal1表達(dá)的T細(xì)胞具有更大的抗腫瘤作用。這與帶有CD8抗原的腫瘤浸潤T細(xì)胞數(shù)量的顯著增加有關(guān)。直接殺死腫瘤細(xì)胞的殺傷性效應(yīng)分子粒酶B(GZMB)和IFN-γ1的表達(dá)也伴隨著明顯的上升。通過抑制Rasal1，或通過已建立的方法(如CART)開發(fā)具有更高抗腫瘤免疫力的特定T細(xì)胞，這可能在癌癥免疫治療方法方法中有用。

研究人員克里斯托弗·魯?shù)?Christopher E. Rudd)說：“ T細(xì)胞的過度活化使它們能夠穿透并攻擊腫瘤。這一發(fā)現(xiàn)表明，對鑒定出的T細(xì)胞蛋白的調(diào)節(jié)可以激活免疫系統(tǒng)并導(dǎo)致癌細(xì)胞的破壞?！?/p>

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