循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）的概念于1869年由澳大利亞籍醫(yī)生Ashworth初次提出，是指源于原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移腫瘤，獲得脫離基底膜的能力并入侵通過組織基質(zhì)進(jìn)入血管的腫瘤細(xì)胞?？稍谀[瘤轉(zhuǎn)移灶形成之前便以不同形態(tài)存在于外周血中，既有游離的單個CTCs，也有聚集成團(tuán)的細(xì)胞團(tuán)，是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的根源，因此通過CTCs檢測捕捉檢測外周血中痕量存在的CTCs，監(jiān)測CTC類型和數(shù)量變化的趨勢等，可在
乳腺癌、
肺癌、結(jié)
直腸癌及前列腺癌等轉(zhuǎn)移性實體瘤的微轉(zhuǎn)移、監(jiān)測術(shù)后復(fù)發(fā)、效果評估與預(yù)后及個體化靶向治療等方面發(fā)揮重要作用。
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檢測技能
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研究表明：1 g腫瘤組織，大約有100萬個腫瘤細(xì)胞，可每日播散腫瘤細(xì)胞入血。但是CTCs的數(shù)量在循環(huán)血液中常呈現(xiàn)出動態(tài)遞減的特點，到達(dá)外周血時已十分稀少。在腫瘤病人10 mL 的血液里面大概僅含有1-10 個左右的CTC，所以在血液樣本中收集罕見的CTC 并非易事。目前CTCs檢測技能主要由兩個關(guān)鍵部分構(gòu)成：分離富集技能和鑒定分析技能。
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其中CTCs分離富集技能包括密度梯度離心法（DGC)、細(xì)胞過濾技能（ISET）、免疫磁珠富集法、納米基質(zhì)分離技能和微流控芯片技能等。鑒定分析技能包括免疫細(xì)胞化學(xué)技能（Immunocytochemistry，ICC）、逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）、流式細(xì)胞術(shù)（Flow cytometry，F(xiàn)CM）和CTCs芯片技能（CTCs-Chip）等。
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相關(guān)檢測儀器
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FDA在2004年、2007年和2008年分別批準(zhǔn)了美國強生公司子公司Veridex開發(fā)的Cellsearch CTCs檢測技能用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌、
結(jié)直腸癌與前列腺癌的預(yù)后評估、無進(jìn)展生存期和總生存期的預(yù)測。
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目前專注于CTCs診斷的國內(nèi)外企業(yè)包括強生Veridex公司、凱杰公司（Qiagen）、Epic Sciences、CytoTrack、Codiak BioSciences、Illumina、Thermo Fisher、美國Fluxion Biosciences公司、Celsee Diagnostics、萊爾生物醫(yī)藥，益善生物，立迪生物，珠海麗珠醫(yī)藥，上海格諾生物科技，海吉力生物有限公司、上海芯超生物、武漢友芝友醫(yī)療、寧波美晶醫(yī)療、上海浦美生物有限公司、華大智造推出的MGI EASYCELLTM系統(tǒng)、寶騰生物基于cellsearch系統(tǒng)的（CTC）檢測平臺等等。
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三種代表性的循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測儀器
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1、 Cellsearch CTCs檢測系統(tǒng)（Veridex公司）
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目前專門通過 FDA 批準(zhǔn)，用于乳腺癌、前列腺癌和
結(jié)腸直腸癌的預(yù)后指標(biāo)。該系統(tǒng)采用一種獨創(chuàng)的稱為鐵磁流體的抗體，這種鐵磁流體可同鐵微粒相結(jié)合，且與CTCs表面的EpCAM+/CK+/CD45+等受體有極強的特異性結(jié)合的能力，系統(tǒng)用磁場將CTCs分離之后進(jìn)行生物或化學(xué)染色，細(xì)胞表面具有EpCAM+/CK+/CD45+被識別為腫瘤細(xì)胞。
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2、Celsee PREP檢測系統(tǒng)
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是美國Celsee Diagnostics公司生產(chǎn)的全自動循環(huán)腫瘤細(xì)胞富集和檢測平臺。其產(chǎn)品包括CTC富集和檢測系列CelseePREP100 、Celsee PREP400以及圖像分析儀Celsee ANALYZER。與其它免疫學(xué)與免疫磁珠、離心等富集分析方法不同，其而不依賴于特定的標(biāo)志物，而是通過腫瘤細(xì)胞的物理特性來捕獲富集。
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3、CytoQuestTM
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亞諾法（Abnova）推出的CytoQuestTM
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CR是是用于循環(huán)罕見細(xì)胞 (CRC) 捕捉、計數(shù)、富集和收集的系統(tǒng)，以分子親和力為基礎(chǔ)，利用對溫度敏感的奈米柱陣列捕捉及釋放CTCs的平臺。CytoQuestTM CR能夠提供高純度、高生存率的循環(huán)腫瘤細(xì)胞 (CTCs) 以進(jìn)行后續(xù)的蛋白質(zhì)生物標(biāo)記（protein biomarker）辨識及基因分析
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臨床應(yīng)用方向
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目前主要應(yīng)用于腫瘤的早期篩查，小創(chuàng)傷的檢測腫瘤病理變化和預(yù)后效果評估等方面。2010美國癌癥聯(lián)合委員會AJCC在2010年制定的《腫瘤分期指南》中，初次把CTC列入TNM分期系統(tǒng)，作為一個新的M分期（遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移）標(biāo)準(zhǔn)，列為cM0(i+)分期，出現(xiàn)在M0和M1之間。2017前沿版乳腺癌NCCN指南2017.v3版，正式引入cM0(i+)分期。2018年1月1日在全球啟用的AJCC第八版癌癥分期系統(tǒng)中，除保留cM0(i+)分期外，更進(jìn)一步明確了CTC檢測的臨床價值。前沿指南將CTC列為繼ER/PR、HER2、Ki67和腫瘤組織學(xué)分級四項生物學(xué)指標(biāo)之后的又一項乳腺癌預(yù)后評估工具，認(rèn)為乳腺癌外周血中存在CTC提示預(yù)后不良。
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1、研究表明，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在治療前、治療中和治療后的CTCs水平均與其預(yù)后密切相關(guān)，CTCs可作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者獨立的預(yù)后因子。
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2、結(jié)直腸癌方面： CTCs檢測主用是針對于上皮細(xì)胞EpCAM標(biāo)志以及標(biāo)志物CKl9、CK20、CEA等。早期患者外周血中就能檢測到CTCs，提示CTCs檢測對結(jié)直腸癌的診斷有所幫助。CTCs的存在與腫瘤原發(fā)灶分化程度無相關(guān)性，但與其臨床分期具有相關(guān)性。
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3、肺癌：在腫瘤直徑小于0.1cm，其外周血中就可檢出CTCs，可為肺癌的早期發(fā)現(xiàn)及診斷提供重要依據(jù)。并且外周血中循環(huán)腫瘤細(xì)胞存在以及數(shù)量與肺癌腫瘤分期具有相關(guān)性。在治療方面，研究發(fā)現(xiàn)化療前CTCs計數(shù)高的患者預(yù)后差，化療后CTCs計數(shù)下降多的患者，化效果果較好，死亡風(fēng)險降低，提示CTCs對廣泛期的小細(xì)胞肺癌具有預(yù)測作用，并且化療后CTCs計數(shù)的改變可以提供有價值的臨床信息，指導(dǎo)后續(xù)治療。主要難點在于檢測手段的靈敏性、特異性的問題。
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4、關(guān)于胃癌：早期診斷、治療
胃癌是提高患者生存率的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)CTCs陽性與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)，胃癌早期階段外周血中便可檢出CTCs，提示可能在腫瘤早期階段即發(fā)生微轉(zhuǎn)移。
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除此之外，在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤如前列腺癌，
腎癌，
膀胱癌等都是有力的預(yù)后工具，另外，在
胰腺癌，腦癌方面，CTCs檢測也在逐步涉及應(yīng)用。
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作為液體活檢主要部分，CTCs是目前研究的熱點。具有無創(chuàng)、便捷、可重復(fù)性好的優(yōu)點，但是檢出率低，檢測的靈敏性、特異性低成為限制其發(fā)展的瓶頸。隨著CTCs檢測技能的改良進(jìn)步，將在癌癥患者早篩、全程治療過程中發(fā)揮更加重要的作用。癌癥個體化的精準(zhǔn)治療的時代下，液體活檢技能在癌癥早篩方面表現(xiàn)出越來越明顯的作用。
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