《自然》子刊Nature Biotechnology前沿發(fā)表的一篇論文中，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院(Massachusetts General Hospital)的科學(xué)家們展示了一項(xiàng)抗擊大腦惡性腫瘤的研究結(jié)果。他們結(jié)合兩種抗癌新技能，對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤展開(kāi)有效攻擊。利用可產(chǎn)生雙特異性抗體的新型CAR-T細(xì)胞進(jìn)行治療，在80%的小鼠中，腦內(nèi)的腫瘤完全消失!

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是較常見(jiàn)的大腦惡性腫瘤。這種癌癥侵略性極強(qiáng)，會(huì)迅速惡化，確診后留給患者的時(shí)間平均只有15個(gè)月左右，5年生存率低于10%，論兇殘程度，勝過(guò)被稱(chēng)為“癌中魁首”的胰腺癌!而常規(guī)的手術(shù)、放療和化療，對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治效果果十分有限。

　　免疫治療方法方法方法、細(xì)胞治療方法方法方法等革命性技能問(wèn)世，讓科學(xué)家們有了更有力的抗癌武器。例如嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞，這是一種經(jīng)過(guò)基因工程設(shè)計(jì)的免疫細(xì)胞，表面帶有特制的抗體，能夠識(shí)別癌細(xì)胞。像已獲FDA批準(zhǔn)的兩款CAR-T細(xì)胞治療方法方法方法(諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta)，就是針對(duì)癌細(xì)胞表面抗原CD19進(jìn)行結(jié)合，用于治療血液腫瘤。

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圖片來(lái)源：123RF

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的細(xì)胞表面，也有特殊的受體分子可以作為識(shí)別抗原。比如，突變形式的表皮生長(zhǎng)因子受體EGFRvIII。這些“致癌受體”介導(dǎo)了異常的生長(zhǎng)因子信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)癌細(xì)胞不受控制地瘋長(zhǎng)。

　　理論上說(shuō)，可以讓CAR-T細(xì)胞去識(shí)別EGFRvIII，對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)起攻擊。這也正是這項(xiàng)研究負(fù)責(zé)人Marcela Maus教授曾經(jīng)嘗試過(guò)的做法?？蓪?shí)體瘤之所以難治，一個(gè)很棘手的原因在于“異質(zhì)性”，也就說(shuō)，這些癌細(xì)胞的分子特征不盡相同。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，還有很多細(xì)胞不表達(dá)突變形式的EGFR，卻大量表達(dá)正常的EGFR，它們同樣會(huì)放大生長(zhǎng)信號(hào)，造成腫瘤瘋長(zhǎng)。這時(shí)候，光靠識(shí)別EGFRvIII的CAR-T細(xì)胞還不能擊退腫瘤。

　　怎么能再補(bǔ)上一拳、提高治效果果?這時(shí)新型免疫治療方法方法方法——雙特異性T細(xì)胞接合器(BiTE)上場(chǎng)。所謂的“雙特異性”，就是可以同時(shí)靶向兩個(gè)分子，它就像兩個(gè)分子掛鉤，一個(gè)咬住腫瘤細(xì)胞EGFR，另一個(gè)咬住效應(yīng)T細(xì)胞上的表面抗原，把T細(xì)胞激活，使之產(chǎn)生能殺傷腫瘤的蛋白質(zhì)。

　　但BiTE要發(fā)揮作用，還有一個(gè)問(wèn)題需要解決：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤位于腦中，抗體得通過(guò)血腦屏障才能起效，這對(duì)于分子量較大的BiTE有難度。

　　為此，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)富有創(chuàng)意的方法。他們把表達(dá)BiTE的基因?qū)隒AR-T細(xì)胞，當(dāng)T細(xì)胞進(jìn)入大腦后，再持續(xù)產(chǎn)生BiTE“咬住”腫瘤細(xì)胞。

▲表達(dá)雙特異性抗體的CAR-T細(xì)胞示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

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　　接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中檢驗(yàn)了這種新CAR-T細(xì)胞的治療潛力。

　　他們?cè)诿庖呷毕菪托∈竽X中植入了人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，然后把分泌BiTE的CAR-T細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)，同時(shí)靶向表達(dá)EGFRvIII和EGFR的腫瘤細(xì)胞予以打擊。經(jīng)過(guò)3周時(shí)間，80%的小鼠表現(xiàn)出了“完全緩解”，體內(nèi)已經(jīng)看不到腫瘤!

▲分泌BiTE靶向EGFR的CART-EGFRvIII細(xì)胞，讓小鼠腦內(nèi)的腫瘤在3周之內(nèi)顯著縮小甚至完全消失（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

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　　此外，由于針對(duì)EGFR的BiTE會(huì)局部地在CAR-T細(xì)胞到達(dá)的部位起作用，并不影響其他表達(dá)EGFR的正常組織，這一點(diǎn)研究者也在小鼠身上通過(guò)移植的人體皮膚進(jìn)行了檢驗(yàn)，為這種治療方法的不受威脅性提供了數(shù)據(jù)。

　　研究者為這種CART.BiTE細(xì)胞申請(qǐng)了專(zhuān)利，并希望開(kāi)展進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。和其他癌癥治療方法一樣，在較終確認(rèn)適合用于人類(lèi)之前，這種新治療方法還需要更多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。“考慮到膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生存率非常低，任何有效的治療方法，哪怕只能針對(duì)一部分病例，都可以造?；颊??！盡aus教授相信。

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