在大型醫(yī)學試驗“ NCI分子分析治療選擇”(NCI-MATCH或EAY131)中，對42位接受免疫檢查點抑制劑nivolumab治療的患者的評估發(fā)表了結(jié)果。

《臨床腫瘤學雜志》報道了NCI-MATCH的Arm Z1D的結(jié)果，研究了nivolumab在DNA錯配修復缺陷腫瘤中的活性。

ECOG-ACRIN癌癥研究小組由美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的國家癌癥研究所(NCI)領(lǐng)導該試驗。

Nivolumab在完全喪失腫瘤抑制蛋白MLH1或MSH2的DNA錯配修復(MMR)缺陷腫瘤中顯示出良好的活性，可在各種組織病理學類型中觀察到反應。

MMR缺乏的細胞在DNA損傷修復方面存在缺陷，這可能導致癌癥，因此了解腫瘤是否為MMR缺陷可能有助于指導癌癥治療。

Nivolumab以前在MMR缺陷型結(jié)腸癌中表現(xiàn)出活性;因此，將結(jié)腸癌排除在Arm Z1D之外。

NCI-MATCH中每組的主要目標是確定具有客觀反應的患者比例。在預定標準下，給定手臂的總體緩解率大于16%，表明該治療方法值得進一步研究。

與之前結(jié)腸癌的31%應答率相比，多種癌癥的36%應答率相當好。

Nilofer Azad博士說：“大量接受預處理的人群中位總生存期為17.3個月。Arm Z1D的估計六個月，十二個月和十八個月無進展生存率分別為51.3%，46.2%和31.4%。”

Nivolumab由Bristol-Myers Squibb根據(jù)與NCI簽訂的Arm Z1D合作研發(fā)協(xié)議提供。

我們從NCI-MATCH中學到什么

每個NCI-MATCH治療部門都在提供有反應性和無反應性腫瘤類型的有價值的信息，尤其是在很少或沒有可用數(shù)據(jù)的罕見癌癥中。

在Arm Z1D中，觀察到了多種腫瘤類型的反應，試驗中的每位患者均提供了新信息。這些結(jié)果是一個重要的信號，應該會促使更大規(guī)模的試驗。

NCI-MATCH試驗還為患者提供了創(chuàng)新試驗的機會。超過1100個試驗位點參與了該試驗，從而有可能識別出具有廣泛范圍的常見和罕見腫瘤類型的患者。

例如，Arm Z1D在18種MMR缺乏的癌癥類型中評估了nivolumab：

子宮內(nèi)膜樣子宮內(nèi)膜腺癌(n = 13)

前列腺腺癌(n = 5)

子宮癌肉瘤(n = 4)

食道/食管胃交界處腺癌(n = 3)

膽管癌(n = 3)

乳腺導管癌(n = 3)

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(n = 1)

其他(n = 10)

其他病例為小腸粘液性腺癌;肺腺癌; 甲狀旁腺癌;顱骨鎖骨脊索瘤; 子宮平滑肌肉瘤; 頜下唾液腺上皮/肌上皮癌;小細胞肺癌 甲狀腺濾泡狀癌，具有Hthrle細胞特征;食管胃交界處的鱗狀細胞癌;子宮頸和陰道鱗狀細胞癌;女性生殖道/穆勒氏起源的透明細胞腺癌。

Arm Z1D的第二個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)

Azad博士指出，由于錯配修復缺陷，導致DNA修復缺陷常見的原因是蛋白質(zhì)MLH1或MSH2的沉默，其次是MSH6或PMS2。這可以通過DNA突變和啟動子甲基化來實現(xiàn)。

Azad博士解釋說：“在Arm Z1D中，我們證實測試MLH1或MSH2腫瘤抑制蛋白的完全喪失是選擇結(jié)腸癌以外的單藥nivolumab免疫治療方法方法的有用生物標記?！?/p>

如先前報道(Khoury JD，Clinical Cancer Research，2017年8月)，NCI-MATCH分析使驗證MLH1或MSH2完全喪失作為生物標記成為可能。

FDA批準了單獨使用nivolumab或與ipilimumab聯(lián)用的加速批準，用于治療不穩(wěn)定性高或錯配修復缺陷的轉(zhuǎn)??移性結(jié)直腸癌，在用氟嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康治療后進展。

對于該適應癥的持續(xù)批準可能取決于驗證性試驗中對臨床益處的驗證和描述。另一種藥物pembrolizumab已獲得FDA批準，可用于治療前錯配修復缺陷的癌癥，無論癌癥類型如何。

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