人體免疫系統(tǒng)具有免疫監(jiān)視、防御、調(diào)控的作用，可以識(shí)別和清除外來(lái)的抗原以及發(fā)生突變的腫瘤細(xì)胞。在免疫系統(tǒng)之中，T淋巴細(xì)胞是重要免疫細(xì)胞之一，它主要負(fù)責(zé)細(xì)胞免疫功能，參與抗腫瘤、抗細(xì)胞內(nèi)感染微生物、移植排斥、遲發(fā)型超敏反應(yīng)。

PD-1是T細(xì)胞上的一種蛋白質(zhì)，是一種重要的免疫抑制分子，可以防止免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞。越來(lái)越多的抗癌藥物被設(shè)計(jì)用來(lái)抑制PD-1，誘導(dǎo)T細(xì)胞攻擊并殺死癌細(xì)胞。Keytruda等PD-1抑制劑可以幫助治療包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌和頭頸部癌癥在內(nèi)的多種癌癥。

但是這些藥物并不是所有癌癥患者都有效，因?yàn)椴⒎敲總€(gè)人的腫瘤都能以同樣的方式對(duì)PD-1的抑制做出反應(yīng)。

由于免疫治療方法方法方法難以追蹤其反應(yīng)，所以其有效性很難評(píng)估。為了解決這個(gè)難題，Mohammad Rashidian團(tuán)隊(duì)想到了使用PET成像的辦法來(lái)追蹤特定的腫瘤病變是否對(duì)治療有反應(yīng)。這一研究結(jié)果近日發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)雜志上。

　　https://doi.org/10.1073/pnas.1905005116

CD8+ T細(xì)胞

Rashidian和他的同事在結(jié)直腸癌的小鼠模型中使用了一種非常小的抗體片段(納米體)，這種抗體片段主要存在于CD8+ T細(xì)胞(也稱(chēng)為殺傷T細(xì)胞)上。當(dāng)PD-1受到抑制時(shí)，CD8+ T細(xì)胞被激活，納米體攜帶有放射性標(biāo)記，在 PET成像中顯示出來(lái)。于是，研究小組能夠觀察CD8+ T細(xì)胞對(duì)治療的反應(yīng)。他們用PET掃描了大約100只患有結(jié)腸癌的小鼠。

放大的PET圖像顯示結(jié)腸腫瘤，在使用PD-1抑制劑治療后收縮。黃色表示CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中。白色邊界顯示腫瘤邊緣。

圖片來(lái)源：Mohammad Rashidian /波士頓兒童醫(yī)院

Rashidian說(shuō):“如果動(dòng)物有反應(yīng)，CD8+細(xì)胞就會(huì)擴(kuò)張，從外圍大量轉(zhuǎn)移到腫瘤核心。這樣就可以看到腫瘤縮小了?！?/p>

靶向腫瘤微環(huán)境

接著，研究小組探索了PD-1抑制劑是如何影響整個(gè)腫瘤“微環(huán)境”，包括負(fù)責(zé)吞噬死亡和垂死腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞。他們對(duì)每個(gè)細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序，看看哪些基因是開(kāi)啟或關(guān)閉的。Rashidian說(shuō)：“我們想知道，在對(duì)PD-1抑制劑有反應(yīng)的腫瘤中，免疫系統(tǒng)是如何變化的?！?/p>

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在對(duì)PD-1抑制劑有反應(yīng)的小鼠中，腫瘤周?chē)沫h(huán)境變得更加“惡劣”。例如，巨噬細(xì)胞(一種免疫細(xì)胞)已經(jīng)轉(zhuǎn)變成一種更“抗腫瘤”的狀態(tài)，分泌更多的信號(hào)來(lái)幫助激活CD8+細(xì)胞。

但CAR-T細(xì)胞并不擅長(zhǎng)消除實(shí)體瘤，在實(shí)體腫瘤上很難找到可以作為不受威脅靶標(biāo)的癌癥特異性蛋白質(zhì)。同時(shí)，實(shí)體瘤也受到細(xì)胞外基質(zhì)的保護(hù)，T細(xì)胞的攻擊被免疫抑制分子削弱。在這項(xiàng)研究中，研究人員在CAR-T細(xì)胞中植入納米體，靶向腫瘤環(huán)境中的特定蛋白質(zhì)。結(jié)果顯示工程化的T細(xì)胞殺死了腫瘤細(xì)胞，顯著減緩腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了患有黑色素瘤和結(jié)腸癌小鼠的壽命。

Ploegh團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，技能本身可以進(jìn)一步發(fā)展。納米抗體可能攜帶一種細(xì)胞因子來(lái)增強(qiáng)對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，未來(lái)在許多實(shí)體腫瘤上都大有可為。

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