胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是一種軟組織肉瘤。大多數(shù)胃腸道間質(zhì)瘤都是由KIT或PDGFRA致癌基因突變引起的，但還有約15%的胃腸道間質(zhì)瘤并不具有這些突變。然而，由于缺乏KIT或PDGFRA基因突變，進(jìn)而導(dǎo)致了細(xì)胞代謝關(guān)鍵酶琥珀酸脫氫酶(SDH)的表達(dá)缺失。這類(lèi)胃腸道間質(zhì)瘤具有很強(qiáng)的耐藥性。麻省總醫(yī)院癌癥中心的 Bradley E. Bernstein博士和同事們通過(guò)研究SDH缺陷型胃腸道間質(zhì)瘤是如何發(fā)展的，證實(shí)了表觀(guān)遺傳改變會(huì)導(dǎo)致SDH缺陷型胃腸道間質(zhì)瘤的生長(zhǎng)，并將這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《Nature》期刊上。這一發(fā)現(xiàn)有望為胃腸道間質(zhì)瘤帶來(lái)新的治療策略。

表觀(guān)遺傳畸變?cè)诎┌Y中很普遍，但人們對(duì)其潛在的機(jī)制和因果關(guān)系仍然知之甚少。關(guān)于SDH缺乏如何促進(jìn)GIST發(fā)育的線(xiàn)索來(lái)自表觀(guān)遺傳學(xué)，即對(duì)DNA外部修飾的研究，這些修飾使相關(guān)基因“開(kāi)啟”或“關(guān)閉”。在SDH缺陷型腫瘤中，一種稱(chēng)為DNA甲基化的表觀(guān)遺傳過(guò)程異常活躍。甲基化過(guò)高會(huì)破壞“絕緣子”蛋白，這種蛋白可以保護(hù)基因免受環(huán)境中不適當(dāng)信號(hào)的影響。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在SDH缺陷型胃腸道間質(zhì)瘤中，癌基因FGF3、FGF4和KIT周?chē)及l(fā)生了絕緣子被破壞，從而導(dǎo)致啟動(dòng)開(kāi)關(guān)和致癌基因之間的異常接觸。

為了炎癥靶向KIT和FGF的藥物是否可以阻止SDH缺陷型GIST的生長(zhǎng)，研究人員將人類(lèi)SDH缺陷型GIST腫瘤移植到小鼠中，建立了一個(gè)小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。

結(jié)果顯示，用舒尼替尼(sunitinib)治療對(duì)小鼠腫瘤生長(zhǎng)的影響很小。但是使用BGJ-398(一種尚在研究的FGFR激酶抑制劑)治療，在整個(gè)給藥期間完全抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。并且舒尼替尼與BGJ-398藥物組合也可以顯著移植腫瘤的生長(zhǎng)。

BGJ-398抑制腫瘤生長(zhǎng)提示FGF信號(hào)在胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)生過(guò)程中起關(guān)鍵作用。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭新?lián)合治療的成功表明，F(xiàn)GF和KIT通路均可驅(qū)動(dòng)SDH缺陷型胃腸道間質(zhì)瘤，并支持潛在表觀(guān)遺傳變化的重要性。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)將為治療SDH缺陷型胃腸道間質(zhì)瘤和其他癌癥開(kāi)辟新的治療途徑。

參考來(lái)源：

[1]https://advances.massgeneral.org/oncology/journal.aspx?id=1718

[2]Flavahan, W.A., Drier, Y., Johnstone, S.E. et al. Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GISTs. Nature 575, 229–233 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1668-3

審核：麻省總醫(yī)院

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