這是自20年前RNAi技能被發(fā)現(xiàn)以來，被證實有臨床價值并獲批上市的RNAi藥物。“它是RNAi領(lǐng)域的一大里程碑?！?RXi制藥公司的業(yè)務(wù)開發(fā)部主管 James Cardia評價道。

RNAi藥物

Patisiran由Alnylam公司研發(fā)通過沉默與罕見疾病——遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hereditary transthyretin amyloidosis）有關(guān)的基因，阻止突變的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）在體內(nèi)積累，進而防止心臟和神經(jīng)功能受損。遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性影響著全世界約5萬人的健康和生命，患者從癥狀發(fā)作開始時，平均壽命為2.5 - 15年。

Alnylam通過將裝載有短鏈干擾RNAs的脂質(zhì)納米顆粒注入肝臟，阻止異常蛋白表達。2017年，Patisiran曾獲FDA突破性治療方法認定。

在巴西利亞大學研究RNAi的Ricardo Titze-de-Almeida認為，這一款藥物的獲批意味著藥理學教科書需要重新編寫?！拔磥?，我們將獲得更多的此類藥物?！彼A(yù)期道。

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20年努力

1998年，科學家們初次在線蟲體內(nèi)證實RNA干擾沉默基因的成果。2002年，Alnylam成立。4年后，RNAi領(lǐng)域的兩位杰出科學家——斯坦福大學醫(yī)學院的Andrew Fire、馬薩諸塞大學醫(yī)學院的Craig Mello榮獲諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

但是，將RNAi技能應(yīng)用于醫(yī)學，科學家們首先需要解決：如何將RNA分子不受威脅有效的運送至目標器官？他們需要找到一種方法阻止RNA在血液中降解，防止它被腎臟過濾掉，并允許其離開血管從而擴散至組織中?！笆聦嵶C明，這是一個遠比我們預(yù)期要困難得多的問題?！?致力于RNAi研發(fā)的Dicerna公司首席執(zhí)行官Douglas Fambrough表示道。

隨著研究頻頻受挫，投資者們開始失去信心。2008年，紐約投資銀行Piper Jaffray的分析師Edward Tenthoff建議他的客戶停止購買Alnylam股票，他表示：“我們在技能上看到了希望，卻沒辦法兌現(xiàn)?！?/p>

到2010年，大型制藥公司都對RNAi藥物研發(fā)失去興趣。2016年，RNAi領(lǐng)域再受重創(chuàng)——Alnylam的在研藥物在一項臨床試驗中出現(xiàn)了患者死亡事件，于是放棄了其領(lǐng)頭的一個RNAi項目。

但是絕境逢生，包括Alnylam在內(nèi)的一些RNAi公司開始解決RNA運輸?shù)膯栴}，Tenthoff開始鼓勵投資者再次購買股票。Alnylam嘗試了許多傳遞途徑和目標器官，例如將RNA分子包裹在脂肪納米顆粒中，或者通過化學修飾RNA以確保其能夠不受威脅度過血液循環(huán)。

RNAs以這些方式被保護，并被注射到血液中，往往會在腎臟和肝臟中積累。這促使公司研究了主要由肝臟產(chǎn)生的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin）。在臨床試驗中，225名表現(xiàn)出神經(jīng)損傷跡象的遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性患者在接受治療之后，平均步行速度顯著提高。而安慰劑組的行走速度下降。

未來

紐約洛克菲勒大學的生物化學家、公司聯(lián)合創(chuàng)始人Thomas Tuschl認為，未來我們能夠超越肝臟。Quark制藥公司正在檢測針對腎臟、眼睛中的蛋白質(zhì)的RNAi治療方法，而位于加州帕薩迪納的Arrowhead制藥公司正在研發(fā)一種可吸入式的RNAi治療方法，用于治療囊性纖維化。

“對于RNAi的未來，我從來沒有像現(xiàn)在這樣樂觀過?！?Fambrough表示道。

RNA傳遞技能的進步也可能讓開發(fā)基于CRISPR-Cas9技能的基因編輯治療方法的研究人員受益。和之前的RNAi一樣，CRISPR-Cas9已經(jīng)成為遺傳學實驗室的一種常見工具。但是距離真正臨床應(yīng)用，CRISPR依然有很長的路要走——類似于傳統(tǒng)藥物，RNAi治療方法會隨著時間的推移而分解。然而，基因編輯的目的是長久性的，這無疑放大了對不受威脅性的擔憂。

參考資料：1）Gene-silencing technology gets first drug approval after 20-year wait

2）First RNAi Therapy Approved by FDA

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