嵌合抗原受體T細胞免疫治療方法(CAR-T)是一種治療腫瘤的新型精準靶向治療方法，已被批準用于治療兒童急性淋巴細胞白血病和成人淋巴瘤。目前，研究人員正在積極研究這種新型的免疫治療方法，旨在擴大到治療其他實體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。近期，麻省總醫(yī)院于《美國心臟病學會雜志》上發(fā)表一項研究報道了CAR-T治療后出現(xiàn)心臟損傷和心血管事件十分常見，并提出了可以降低風險的管理策略。

▲圖源：《美國心臟病學會雜志》官網(wǎng)

目前除了病例報告和臨床試驗中的個別事件外，很少有關(guān)于CAR-T心血管(CV)毒性的數(shù)據(jù)。許多接受CAR-T治療的成年人有心血管疾病或曾接觸過心血管毒性物質(zhì)，如蒽環(huán)類藥物或輻射;同時，CAR-T常見的不良反應——細胞因子釋放綜合征(CRS)具有發(fā)燒，低血壓，缺氧和終末器官功能障礙的特征。這些都需要患者具有足夠的心臟儲備，因此，了解CAR-T心血管(CV)毒性十分必要。

▲圖源：《美國心臟病學會雜志》官網(wǎng)

研究人員回顧性分析了2016年1月1日至2018年11月10日期間在麻省總醫(yī)院和莫菲特(Moffitt)癌癥中心接受CAR-T治療的137例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，平均年齡62歲。多數(shù)患者為復發(fā)性彌漫性大B細胞淋巴瘤(61%)，27%為濾泡性淋巴瘤，8%為多發(fā)性骨髓瘤。隨訪結(jié)束于2019年1月31日;中位隨訪期為10個月。

細胞因子釋放綜合征(CRS)發(fā)生率

59%的患者在CAR-T治療后5天出現(xiàn)CRS，39%的患者的CRS等級≥2，4%的患者的CRS等級≥3，41%的患者需要使用托珠單抗(Tocilizumab)治療。

肌鈣蛋白測定

53例患者在CAR-T治療前后測得肌鈣蛋白，其中29例(54%)患者治療后肌鈣蛋白升高(新定義為肌鈣蛋白T>0.03ng/mL或高敏肌鈣蛋白>14ng/L)。從CAR-T治療到肌鈣蛋白升高的中位時間為16天。

CAR-T治療后CRS與肌鈣蛋白升高存在分級關(guān)系

肌鈣蛋白升高組CRS≥2級的發(fā)生率為83%，而肌鈣蛋白陰性組CRS≥2級的發(fā)生率為33%(P<0.001)。71%CRS分級≥2級的患者肌鈣蛋白升高，而CRS分級較低的患者肌鈣蛋白升高的比例為22%(P<0.001)。肌鈣蛋白升高的患者在CAR-T治療后使用托珠單抗治療CRS的情況比肌鈣蛋白正常的患者更為普遍(83%vs. 37%;P = .001)。

超聲心動圖結(jié)果

29例患者在CAR-T治療前后接受了超聲心動圖檢查。8例(28%)在治療后顯示左心室射血分數(shù)降低，這些患者都屬于肌鈣蛋白升高和CRS≥2的人群。

心血管(CV)事件

更值得關(guān)注的臨床結(jié)果是失代償性心力衰竭、心律失常和心血管相關(guān)死亡的綜合結(jié)果。17名患者(12%)在CAR-T后21天左右出現(xiàn)了心血管(CV)事件：6例患者死于心血管相關(guān)原因，6例患者出現(xiàn)失代償性心力衰竭(其中4例為新發(fā))，5例患者有新發(fā)心律失常。

與心血管(CV)事件相關(guān)的因素

所有的17例CV事件患者的CRS均≥2級(≥2級 CRS與無CRS的心血管事件發(fā)生率：31%vs. 0%;P <.001)，其中16例患者在CAR-T治療后肌鈣蛋白升高(肌鈣蛋白升高與未升高的事件率：55%vs.4%;P<0.001)。從CRS發(fā)作到服用托珠單抗(Tocilizumab)，每12小時CV風險增加1.7倍。

結(jié)果

通常人們將嚴重的細胞因子釋放綜合征(CRS)定義為≥3級，但在本次研究中發(fā)現(xiàn)，≥2級的CRS會增加心血管事件的發(fā)生率。另外，在CAR-T治療后進行連續(xù)肌鈣蛋白測定可能有助于幫助識別可能發(fā)生高風險心血管事件的患者和需要早期給予托珠單抗(Tocilizumab)治療CRS的患者。

麻省總醫(yī)院的該項研究建立了CAR-T治療與心血管事件之間的關(guān)系，為預防CAR-T治療后出現(xiàn)心血管事件指明了新方向。研究中指出改善風險分層可能有助于降低CAR-T治療后的心血管事件的發(fā)生率，尤其是對于CRS患者。

參考文獻：

https://advances.massgeneral.org/cardiovascular/journal.aspx?id=1555

審核：麻省總醫(yī)院

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