肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)也被稱為漸凍癥，這是一種很罕見的進行性神經(jīng)退行性疾病，會影響大腦和脊髓的神經(jīng)細胞，臨床上表現(xiàn)為骨骼肌肉萎縮、無力、甚至因呼吸麻痹而死亡。目前對于僅有利魯唑和依達拉奉兩種藥物獲得美國FDA批準用于ALS患者的治療。

圖源：攝圖網(wǎng)

    　　自1993年初個發(fā)現(xiàn)與ALS相關(guān)的基因以來，美國麻省總醫(yī)院一直走在國際ALS研究的前沿。除了前文提到的CENTAUR 2期臨床試驗(點擊鏈接了解)，2019年10月《Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 》雜志發(fā)表了另一項來自麻省總醫(yī)院的研究報告，報告稱高劑量的他莫昔芬相對于安慰劑可以明顯改善ALS患者的疾病進展。

    　　針對肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)的多種研究藥物正在研發(fā)中。為了加快藥物開發(fā)，新的II期研究設(shè)計被用于確定哪些化合物應(yīng)該進入后期試驗。

    　　II期試驗使用分級和選擇范式進行，在該隨機試驗中，在有限樣本量下對多種治療進行比較，并選擇理想治療方案進行后續(xù)療效試驗。在隨訪結(jié)束時，將根據(jù)主要療效的數(shù)字優(yōu)勢對治療進行排名，而不考慮兩者之間統(tǒng)計學或臨床意義上的任何差異。該研究設(shè)計可減少樣本量，并加快進行試驗的速度。

　　研究方法

    　　研究人員在美國的9個中心進行了一項隨機，雙盲，雙虛擬選擇試驗。資格標準包括在入組前不超過36個月確診ALS，并且慢肺活量(SVC)≥50%。所有參與者未服用利魯唑或服用穩(wěn)定劑量。

    　　在2011年3月至2012年3月之間，有60名患者被隨機分配至治療組和安慰劑組：

    　　肌酸30克/天(CRE，安慰劑組)

    　　他莫昔芬40毫克/天(T40治療組)

    　　他莫昔芬80毫克/天(T80治療組)

    　　在38周的治療階段(包括3周的劑量滴定)結(jié)束之后，對患者進行了28天的隨訪。

　　安全性

    　　與T80和T40相比，CRE與可能與研究藥物有關(guān)的不良事件發(fā)生率顯著相關(guān)(P = 0.02)。

    　　就特定的不良事件而言，各組之間的顯著差異是CRE引起的肌肉痙攣發(fā)生率更高，T80引起的潮熱和肺炎發(fā)生率更高。兩種研究藥物均無死亡相關(guān)。

　　試驗結(jié)果

    　　該試驗的主要終點是ALS功能評定量表(修訂版)的平均得分下降。在針對發(fā)作部位和診斷延遲對基線SVC進行調(diào)整后，T80組表現(xiàn)較佳(每月-0.80分，而T40為-0.84，CRE為-0.85)。

    　　通過手持式測力儀和肢體等距力量精確測試，T80組的肌肉力量下降速度也較慢。因此，T80被宣布為試驗的優(yōu)勝者。

　　美國麻省總醫(yī)院ALS平臺試驗

圖源：美國麻省總醫(yī)院

    　　麻省總醫(yī)院正與東北肌萎縮性側(cè)索硬化癥聯(lián)盟合作，開發(fā)另一種新型臨床研究——肌萎縮性側(cè)索硬化癥的平臺試驗。像選擇試驗一樣，平臺試驗測試多種藥物，但所有藥物都與一種普通安慰劑進行比較，并分別判斷每種藥物的療效。

    　　此外，該平臺可以持續(xù)地添加或減少藥物，并允許對設(shè)計進行較小的修改，以增加試驗的靈活性，如測試治療特異性生物標記的能力。因此，隨著時間的推移，平臺試驗可以適應(yīng)新的治療方法和新的護理標準。

    　　參考文獻：

    　　https://advances.massgeneral.org/neuro/journal.aspx?id=1560

    　　審核：麻省總醫(yī)院

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