萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)，被大眾熟知的另一個(gè)名字叫漸凍癥，這是一種漸進(jìn)性的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元神經(jīng)退行性疾病。1993年，麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院(UMMS)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了初個(gè)與家族性ALS相關(guān)的基因——SOD1(超氧化物歧化酶1)。在所有ALS病例中，只有10%是家族性的，其中五分之一是由于SOD1基因突變所導(dǎo)致的。

▲圖源：medicine.wustl.edu

目前ALS主要的治療方式包括藥物和支持治療。目前已上市的藥物僅能延緩病情進(jìn)展，還沒(méi)有能夠治療好ALS的藥物。迄今為止，共有4款藥物獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療ALS，其中3款為不同劑型的利魯唑產(chǎn)品：Exservan(利魯唑口腔膜劑)、Rilutek(利魯唑片劑)、Tiglutik(利魯唑混懸劑)、Radicava(edaravone，依達(dá)拉奉靜脈注射液)。

盡管現(xiàn)有的治療手段并不能治療好ALS，但科學(xué)家們?nèi)匀辉诜e極探索有關(guān)ALS的基因治療方法。近日在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)新發(fā)表的2項(xiàng)針對(duì)SOD1基因突變介導(dǎo)的ALS的治療方法，標(biāo)志著ALS個(gè)性化治療的新開(kāi)始。麻省總醫(yī)院Healey中心的研究人員都參與了這兩項(xiàng)重要研究。

研究一：新藥物顯示出治療遺傳性ALS的潛力

在一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物tofersen能夠降低SOD1-ALS患者體內(nèi)致病蛋白SOD1的水平。同時(shí)，接受tofersen治療的患者腦脊液中的神經(jīng)絲濃度也降低了， 患者功能量表評(píng)分下降更慢，這間接表明藥物減少了神經(jīng)變性。此外研究人員還發(fā)現(xiàn)該藥通常耐受性良好。該研究結(jié)果于7月9日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。目前已啟動(dòng)了一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)估tofersen的安全性和有效性。

Tofersen是一種反義寡核苷酸，它是一種基于DNA的分子，會(huì)干擾構(gòu)建蛋白質(zhì)的遺傳指令。該分子旨在阻止SOD1蛋白的產(chǎn)生。在對(duì)具有SOD1突變的小鼠進(jìn)行的早期研究中，當(dāng)用寡核苷酸治療時(shí)，它們的壽命更長(zhǎng)，神經(jīng)肌肉損傷的跡象也更少。

研究二：新型沉默基因治療方法，能有效抑制SOD1水平

這項(xiàng)研究由麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院(UMMS)、麻省總醫(yī)院(MGH)和哈佛醫(yī)學(xué)院組成的研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展。研究人員將一種腺相關(guān)病毒(AVV)注入兩名參與研究的患者脊髓液中。這種腺相關(guān)病毒可以編碼靶向SOD1的microRNA。microRNA可以破壞基因的RNA模板，阻止細(xì)胞將RNA進(jìn)一步翻譯為蛋白質(zhì)。

當(dāng)注入脊髓時(shí)，腺相關(guān)病毒能夠?qū)⑵浒邢騍OD1的microRNA傳遍整個(gè)脊髓。一旦被傳遞，microRNA就會(huì)減少脊髓組織中SOD1蛋白的產(chǎn)生。

這種新型的沉默基因方法，相當(dāng)有效地抑制了ALS基因SOD1的水平。該計(jì)劃的下一步將是在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中測(cè)試第二代臨床候選藥物的臨床療效。

SOD1基因的180多種不同突變都與ALS相關(guān)。研究人員確定了這些突變的DNA序列的共性，使研究團(tuán)隊(duì)能夠使用針對(duì)幾乎所有不同SOD1突變的RNA序列進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

本次試驗(yàn)中，一名家族性肌萎縮性側(cè)索硬化癥(FALS)患者和一名SOD1基因突變的ALS患者接受了單次鞘內(nèi)注射腺相關(guān)病毒治療。在患者1中，檢查分析顯示脊髓組織中SOD1水平低于未經(jīng)治療的SOD1介導(dǎo)的ALS患者和健康對(duì)照組的相應(yīng)水平?；颊?的腦脊液中SOD1水平短暫略低，但患者2不受影響。

患者1在輸注后發(fā)生腦膜神經(jīng)根炎;患者2接受了免疫抑制藥物預(yù)處理，未出現(xiàn)這種并發(fā)癥。患者1的右腿力量有短暫改善，在整個(gè)病程中，這一指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定，但肺活量沒(méi)有變化?；颊?在12個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，ALS功能和肺活量的綜合評(píng)估得分穩(wěn)定。該研究表明鞘內(nèi)注射microRNA可作為一種治療SOD1介導(dǎo)的ALS的潛在方法。

這些進(jìn)展標(biāo)志著ALS治療的新開(kāi)端，其中某些形式的ALS可能變得可治。通過(guò)從具有特定基因組特征的亞組開(kāi)始，研究人員正在為具有這種致命疾病遺傳風(fēng)險(xiǎn)的患者帶來(lái)新的希望。

參考文獻(xiàn)：

https://medicine.wustl.edu/news/experimental-drug-shows-early-promise-against-inherited-form-of-als-trial-results-indicate/

https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/new-england-journal-medicine-publishes-final-results-phase-12

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2003715

https://www.umassmed.edu/news/news-archives/2020/07/silencing-of-an-als-gene-safely-delivered-to-patients-in-umass-medical-school-study/

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2005056

審核：美國(guó)麻省總醫(yī)院

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